克拉屈滨（克拉屈平，２-chloro-２′-deoxyadenozine,Cladribine,CdA），化学名 2-氯-２′-脱氧腺嘌呤核苷，1993年首次在美国上市，商品名Leustatin，由Onhobiotech 和Johnson＆Johnson公司共同研发，用于治疗毛细胞白血病（HCL）和 Walden Strom氏巨球蛋白血病［1］。

作为 ２′-脱氧核苷类代表性药物，是一线的核苷类抗白血病药物［2］，国内外需求量大。

1.1克拉屈滨抗白血病原理 克拉屈滨抗白血病原理是CdA先被磷酸化为核苷肽（CdATP），逐步在细胞内积蓄并组合到DNA中，导致DNA链断裂而抑制其合成，导致细胞死亡或凋亡，现已证实，CdA引起大量细胞堆积在G1/S期之间，当细胞进入S期，细胞毒便发挥作用，因而CdA对增殖与静止期的淋巴细胞具有同等的抗肿瘤活性［3］。

CdA治疗HCL效果最为理想已被列为一线的核苷类抗白血病药物。

1.2克拉屈滨的合成方法 核苷类似物的合成主要有3种方法，即化学合成法、碱基修饰法、生物转化法。

据文献报道克拉屈滨合成路线有以下 5 种:①最早在1963年由Ikehara 等［4］研究了以 2，8-二氯腺嘌呤为起始原料的合成路线，该路线较长，反应收率不高，其中用到了难以获得的特殊氯代糖等原料，成本较高，而且在偶联反应时用到氯化汞盐，产物中存在”重金属汞”，难以彻底去除，以及有存在生物毒性等问题。

②1972年由Christensen和Broom［5］研究了以 2，6-二氯嘌呤为起始原料的路线，该路线不使用氯化汞毒性试剂，使用了较易获得的原料，缺点在于偶联反应时立体选择性不高，得到的产物是α和β型混合物，须过氧化铝柱分离，同时反应中还用液氨在高压下反应，操作条件苛刻，总收率仅 9% 。

③ 1984 年由 Kazimierczuk 等［6］继续研究了以 2，6-二氯嘌呤为起始原料的路线，提高了偶联反应中β立体选择性(α型占1.5% )，缩短了反应步骤，提高了收率，但偶联生成了9-β型，7-β型2种β构型产物，两者比例为 4．5∶ 1,该法也须用过柱法分离，操作繁琐，且反应中仍用高压釜加压，不易工业化生产。

④ 1993 年由 Mikhailopulo 等［7］研究了酶法合成克拉屈滨的新工艺，以 2-氯腺嘌呤和2'-脱氧胸腺嘧啶核苷为原料，用 N-脱氧核糖转移酶作为催化剂，直接合成得到目标物克拉屈滨，该法立体选择性高，产品光学纯度及收率都较高，但催化剂N-脱氧核糖转移酶来源少，难以购买，而且该工艺目前还只是处于实验室毫摩尔量级的研究阶段，不能实施规模化生产。

⑤ 1999 年 Szepsel 等［8］研究了提高偶联反应中 9-β 的立体选择性，使偶联产物中7β-异构体只有 0．5% ; 2005 年上海医工院陈莉莉等［9］又针对该工艺进行了改进，该工艺以 2，6-二氯嘌呤和 2-脱氧-D-核糖为起始原料，其反应条件温和，收率也有所提高，但缺点是结晶时需要引晶，耗时长，并且此法有杂质残留，也难以工业化，并且工艺中用乙酸中和甲醇钠，有钠盐生成，有可能导致产品中钠离子超标。