1 H008（盐酸沃诺拉赞）课题的研究背景 1.1 H008的基本信息介绍 沃诺拉赞，英文名：Vonoprazan;TAK-438; 1-[5-(2-Fluorophenyl)-1-(pyridin-3 -ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine)是一种新型钾离子（K ）竞争性酸阻滞剂（P-CAB），能够在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K 对H -K -ATP酶（质子泵）的结合作用，提前终止胃酸的分泌，具有强劲持久的抑制胃酸分泌作用[1，2]。

富马酸沃诺拉赞（Vonoprazan Fumarate，TAK-438）是由日本武田制药开发，2014年12月26日在日本获得上市许可，该药属于钾离子竞争性酸阻滞剂（Potassium-competitive acid blocker,P-CAB）的新一类抑制剂。

P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH值时稳定的特点，因此沃诺拉赞具有速效、强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，同时，在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K对H -K -ATP酶的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用。

武田制药已在日本开展了数个III期临床试验，调查了富马酸沃诺拉赞（Vonoprazan Fumarate）用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除[3]适应症的疗效。

在临床试验中，富马酸沃诺拉赞表现出了疗效快，同时耐受性和安全性良好[4]。

TAK-438 NDA的提交，便是基于这些临床试验的良好数据。

本课题将开展的是基于富马酸沃诺拉赞进行酸根的替换，得到的盐酸沃诺拉赞的分析研究。

图1 盐酸沃诺拉赞的结构式[5] Figure1 The structural formula of vonoprazan hydrochloride 1.2 盐酸沃诺拉赞的药物代谢动力学和药理学 盐酸沃诺拉赞属于钾离子（K ）竞争性酸阻滞剂（P-CAB）, 是一种可逆性质子泵抑制剂，本品进入人体后，在胃壁细胞泌酸的最后步骤[6]，P-CABs能够以钾离子竞争性的方式可逆性的抑制胃壁细胞上的H ,K -ATP酶,是一种可逆性K 结抗剂[7],该类药物具有更高的pKa,在强酸性环境中较为稳定,可以高度富集在泌酸小管壁细胞H -K -ATP酶的管腔侧表面,迅速质子化,以离子的型式非共价结合并抑制H -K -ATP酶,由于不需要类似PPIs的强酸依赖性激活转化,因此P-CABs在应用中具有更快的起效速度。

P-CABs可以特异性的结合到H -K -ATP酶的E2P构型上,这种机理导致对质子泵迅速的抑制,因为抑制作用在酶催化循环的中问即可发生 。

由于此类药物的抑酸作用与H -K -ATP酶的活化状态无关,临床应用中可以显著降低夜间酸突破的发生。