文 献 综 述

1.1 抗肿瘤药物的概述

恶性肿瘤作为一种常见病和多发病，严重威胁人类健康，人类所有疾病死亡率的第二位是因恶性肿瘤而引起的，仅次于心血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗、药物治疗，但临床采取的还是以化学治疗为主。

各种致瘤因素作用下，肿瘤在机体形成，伴随局部组织的细胞异常增生，常表现为局部肿块。肿瘤扩散迅速，且呈持续性生长。肿瘤有良性和恶性之分。我们常说的癌症就是恶性肿瘤中的一类，是100多种上皮性恶性肿瘤的统称。肿瘤的特点是其细胞数量的增加超过宿主生长、修复和增殖的需要。恶性肿瘤、心脑血管病与意外事故构成了当今世界的三大死亡原因。据WHO统计，全球每年新发癌症病例高达900万人以上，死亡约500万人，并逐年增长。因此，攻克癌症病因、找到解决方法成为人类的首要任务。

抗肿瘤药物又称抗癌药。自20世纪40年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，几十年来化学治疗已经有了长足的进步和发展，由单一的化学治疗进入联合化疗和综合化疗阶段，并且能成功的治愈病人或明显的延长病人的生命，因此抗肿瘤药物在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。此外，在对肿瘤的研究过程中，对肿瘤特性的研究与分子生物学、细胞生物学等相关科学方面的研究进展，为抗肿瘤药物提供了新的研究方向，相继产生了一批具有新颖化学结构或独特作用机制的药物^[1]。例如，细胞增殖动力学的研究，可根据细胞周期中不同时期对药物敏感性不同，为临床上采取联合用药和合理设计的治疗方案提供依据。

抗肿瘤药物按照作用原理可以大致分为三类：一类：直接用于DNA，破坏其结构和功能的药物；二类：干扰DNA和核酸合成的药物；三类：影响蛋白质合成的药物。

近年来由于人们对分子生物学，肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理有了愈来愈多的认识，找到了许多抗肿瘤药物作用的新靶点，使抗肿瘤药物的发展取得许多新的成就。

1.2 Bcl-2蛋白质小分子抑制剂的研究进展

1.2.1 Bcl-2

Bcl-2的英文为：B-cell lymphoma 2;中文可译成：B细胞淋巴瘤2。Bcl-2族蛋白属于细胞凋亡调节剂，是细胞存活或死亡的决断者，也是决定目前许多癌症疗法是否有效的关键物质。Bcl-2族蛋白在人类癌症,特别是胰腺癌中,起关键作用。在一般情况下，正常细胞都会按其自身特有的规律生存、发育和凋亡。但当细胞在受到损坏包括化疗药物引起的细胞损伤时，细胞就会产生应激信号，并激活细胞的凋亡机制，诱导细胞凋亡。然而，当癌细胞的凋亡通路出现瑕疵时，癌细胞的生存期就会延长，并对抗化疗药物的攻击。Bcl-2属于可影响癌细胞凋亡通路的蛋白，通过与BH3-域 预凋亡蛋白结合并使之失活，使癌细胞偏离正常的凋亡模式。研究表明，Bcl-2的过量表达与癌细胞的多药耐药有关，因此抑制Bcl-2的活性有助于抗癌治疗。