文 献 综 述

盐酸厄洛替尼片溶出度测定

盐酸厄洛替尼（特罗凯）单药适用于 2个或 2个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌 (NSCLC)的三线治疗^[1]。 盐酸厄洛替尼是肺癌靶向治疗药物，属于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR．TKI)，通过抑制肿瘤细胞表皮生长因子受体 (EGFR)的信号传导，达到抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡的目的。多项临床研究表明其疗效确切，毒副作用小，可以显著地减轻患者的痛苦，延长患者的寿命，并且在晚期胰腺癌、头颈部恶性肿瘤的治疗中也显现了一定的临床应用价值^[2]。盐酸厄洛替尼是第一种可延长患者生存期的小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，国内外临床研究均表明，该药能改善局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的症状，明显提高患者的生存率^[3]。由于盐酸厄洛替尼为生物药剂学分类系统 (BCS)分类中 I类化合物 ，为难溶性药物，其粒径分布会影响盐酸厄洛替尼片的体外溶出行为。口服本品 150mg 的生物利用度约 60％ ，4h后达血浆峰浓度。对 591 例接受本品单药治疗的药动学分析显示，达稳态血药浓度需 7#8212;8d，患者的年龄、体重、性别与药物的清除速率无显著关系，吸烟可使药物清除率增加 24％^[4]。盐酸厄洛替尼于2004 年 11 月获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，并于2005年9月获欧盟批准上市，商品名Tarceva；2007年3月在国内上市，商品名为特罗凯^[5]。

一 、盐酸厄洛替尼

1.盐酸厄洛替尼的物化性质

盐酸厄洛替尼化学名为N-(3-乙炔苯基)-6，7-双（2-甲氧乙氧基）-4-喹啉胺盐酸盐。分子式：C₂₂H₂₃N₃O₄#8226;HCl，分子量：429.90。

2.盐酸厄洛替尼的合成

合成盐酸厄洛替尼的方法较多，概括起来有两种策略：一是通过4-取代喹唑啉（包括4-卤代、4-甲氧基、4-甲硫醚及4-酰氧基喹唑啉）与间氨基苯乙炔发生S_NAr反应制备^[6]；另一种是通过Dimroth重排合成^[7]。本次采取以4，5-二甲氧基乙氧基-2-胺基苯甲腈为原料，经环合反应制得关键中间体 6，7-二(2-甲氧基乙氧基 )喹唑啉-4-胺(2)；经钯催化的 Buchwald#8212;Hartwig偶联、水解和 Best-mann#8212;Ohira反应后成盐合成了盐酸厄洛替尼，总收率 34％。该方法首次以2与乙二醇保护的间碘苯甲醛的Buchwald-Hartwig偶联构建C-N键，为5的合成提供了一条新颖且具有工业化应用全境的途径^[8]。

3.盐酸厄洛替尼的药理作用

本品是一种新型的口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，与细胞质内位于HER1／EGFR分子的酪氨酸激酶结构区的三磷酸腺苷(ATP)结合袋特异型结合^[9]。通过在细胞内与底物竞争，抑制三磷酸腺苷与 HER1／EGFR的结合，磷酸化，有效抑制酪氨酸激酶活性及下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移，降低肿瘤细胞黏附能力，抑制肿瘤细胞生长，促进其凋亡，增强对化疗的敏感度，从而延长肿瘤患者生存期^[10]。