1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

过敏性疾病(包括哮喘、尊麻疹、过敏性鼻炎等)和消化道溃疡疾病是人类常见的疾病，近十年来过敏性鼻炎的发病人数约占全球人口的20%，25%，我国约有3亿人口患有此病。这些疾病都与体内的活性物质一一组胺(histamine) 1.8有很大的关系。一般认为组胺是一个局部激素，是释放细胞和临近效应细胞之间的局部化学递质。在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。

制备间硝基苯甲醛一亚硫酸氢钠加成物(3)将亚硫酸氢钠2．7kg(26mol)溶于3．4倍量的水中，加人间硝基苯甲醛(2)2.0kg(13．2mol)，于50℃搅拌溶解得棕色透明液。加5．8倍量的水，得间硝基苯甲醛一亚硫酸氢钠加成物(3)水溶液。

制备间羟基苯甲醛(1)另将22．7kg(150mol)硫酸亚铁溶于3倍量的热水中，搅拌下缓缓加入碳酸钙9．4kg(87mol)。加入上面的间硝基苯甲醛一亚硫酸氢钠加成物(3)水溶液，搅拌回流3h左右，至ph7～8为止。过滤，滤渣水煮一次后弃去。合并洗涤液和滤液。将此液体冷至15℃以下，滴加亚硝酸钠1．4kg(20mol)配成的30％水溶液，温度不超过15℃。加完后保温反应1h。再于l00～ll0℃水解。蒸馏，蒸至约l/5体积时，活性炭脱色，过滤，冷冻，析出固体。过滤，水洗，干燥，得间羟基苯甲醛(1)粗品。粗品用10～12倍的水重结晶，得精品0．4蛞，收率24％，mp 104～106℃。

2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

N-甲基-4-哌啶酮作为亲核试剂，与氯代吡啶偶联后Boc易于脱去，便于下一步药物骨架的构建。环胺中呱吗琳和呱嗦作为亲核试剂，报道较多。而N-甲基-4-哌啶酮作为亲核试剂的Buchwald-Hartwig胺化反应，报道较少，且大多数是N-甲基-4-哌啶酮与嗅代吡啶和碘代吡啶的偶联反应，研究的底物官能团也有限。氯代吡啶与嗅代吡啶和碘代吡啶相比，方便易得且价格便宜。鉴于氟苄胺的活性相对较弱，实现Buchwald-Hartwig胺化反应相对较为困难，系统地研究氟苄胺及其衍生物与N-甲基-4-哌啶酮的Buchwald-Hartwig胺化反应具有一定的意义和研究价值。

根据文献报道，合成所需要的原料N-甲基-4-哌啶酮和一系列取代的氟苄胺衍生物。(2)以氟苄胺和N-甲基-4-哌啶酮的反应为模板反应进行条件优化，得到最优的反应条件。在最优的条件下，考察了N-甲基-4-哌啶酮与氟苄胺衍生物和其他氮杂芳烃的偶联反应，以及1-Boc-3一甲氨基毗咯烷与氟苄胺衍生物的偶联反应。最后通过脱去保护基Boc，以得到最终的目标产物。上述说明，以4-哌啶酮为PMSL中间体直接或间接地合成的一系列化合物在中枢神经、消化系统、抗过敏、抗高血压，抗肿瘤等药物方面具有很高的研究和应用价值。近几年研究发现某些呱陡类化合物在抗菌、治疗过度肥胖、性功能障碍、糖尿病等方面有着显著的作用，这将为呱陡类化合物的应用研究开辟新的道路。随着医药事业的发展，虽然目前国内关于4-哌啶酮类化合物的报道较少，但对此类化合物的研究无论是其合成方法的改进还是新药方面的开发应用都将是一个非常有希望的方向。众所周知N-甲基-4-哌啶酮(简称三丙酮胺或哌啶酮)，作为合成受组胺类光稳定剂(HALS)衍生物的母体，在受阻胺类光稳定剂的开发中占有举足轻重的地位。HAL S作为新型、高效、协同效果好的光稳定剂，是一种自由基捕获剂，近20年来得到快速发展，而且许多性能优异、结构独特的多功能品种不断被开发与应用，目前己成为全球光稳定剂的主导产品和最具发展前途的光稳定剂品种。三丙酮胺作为HAL S光稳定剂的重要PMSL中间体，市场前景异常广阔，对其合成国外在20世纪50年代就己开始研究，主要分为间接合成法和直接合成法两种方法。间接合成法有四种途径:一是以丙酮与氨合成丙酮宁，然后再与丙酮反应得到三丙酮胺，该法是传统路线，路线长工艺比较复杂，但收率比较高，目前仍有许多生产厂家采用该工艺进行生产；二是两分子丙酮合成二丙酮胺，后者再与丙酮和氨合成三丙酮胺；三是二丙酮醇氨化得到二丙酮胺，再与丙酮和氨反应生成三丙酮胺；四是三分子的丙酮合成二异叉丙酮再与氨反应得到三丙酮胺。直接合成法也称一步法主要采用丙酮和氨气在催化剂存在下直接缩合而成，催化剂对其反应速率和收率起着决定性作用，常规催化剂是路易斯酸，CaC12是早期考察的催化剂品种之一，但其活性极低(反应周期长达9-15h，收率仅25%)，不易工业生产；而以氯化按为催化剂在常压反应15h，三丙酮胺的收率得到了明显提高，可达52.2%，在自然加压的条件下反应7h,收率可提高到68.8% ，80年代以来随着各种高活性催化剂的的发现和催化合成技术的进步，直接法合成三丙酮胺的工艺开始步入工业化生产阶段，尤其是阳离子交换树脂催化技术的应用，为实现一步法生产三丙酮胺创造了良好的条件。一步法避免了PMSL中间体的合成，减少了分离步骤和设备投资，降低了生产成本，缩短了生产周期，大大提高了生产效率，值得进一步完善与推广。