过敏性疾病(包括哮喘、尊麻疹、过敏性鼻炎等)和消化道溃疡疾病是人类常见的疾病，近十年来过敏性鼻炎的发病人数约占全球人口的20%，25%，我国约有3亿人口患有此病。这些疾病都与体内的活性物质一一组胺(Histamine) 1.8有很大的关系。一般认为组胺是一个局部激素，是释放细胞和临近效应细胞之间的局部化学递质。在细胞之间传递信息，参与一系列复杂的生理过程。

制备间硝基苯甲醛一亚硫酸氢钠加成物(3)将亚硫酸氢钠2．7kg(26mol)溶于3．4倍量的水中，加人间硝基苯甲醛(2)2.0kg(13．2mol)，于50℃搅拌溶解得棕色透明液。加5．8倍量的水，得间硝基苯甲醛一亚硫酸氢钠加成物(3)水溶液。

制备间羟基苯甲醛(1)另将22．7kg(150mol)硫酸亚铁溶于3倍量的热水中，搅拌下缓缓加入碳酸钙9．4kg(87mol)。加入上面的间硝基苯甲醛一亚硫酸氢钠加成物(3)水溶液，搅拌回流3h左右，至pH7～8为止。过滤，滤渣水煮一次后弃去。合并洗涤液和滤液。将此液体冷至15℃以下，滴加亚硝酸钠1．4kg(20mol)配成的30％水溶液，温度不超过15℃。加完后保温反应1h。再于l00～ll0℃水解。蒸馏，蒸至约l/5体积时，活性炭脱色，过滤，冷冻，析出固体。过滤，水洗，干燥，得间羟基苯甲醛(1)粗品。粗品用10～12倍的水重结晶，得精品0．4蛞，收率24％，mp 104～106℃。

从1933年研究抗疟作用的同时发现呱罗克生(piperoxan)对由吸入组胺气雾剂引发的支气管痉挛有保护作用开始了H1受体拮抗剂的研究至今，此类药物的发展从未间断过。目前临床应用的H1受体拮抗剂品种较多，按化学结构可大致分为六大类:乙二胺类，氨基醚类，丙胺类，三环类，呱嗦类和呱P类，N-甲基-4-哌啶酮衍生物作为抗组胺药物的片段，在乙二胺类，烷基醚类，三环类，N-甲基-4-哌啶酮类抗过敏药物中都具有重要作用。如乙二胺类中的亚那利定1.9氨基醚类中的二苯拉林1.10，特别是三环类和N-甲基-4-哌啶酮类抗组胺药物的合成中经常含有呱P酮结构，下面将重点介绍这两类抗组胺药物。

N-甲基-4-哌啶酮类消化系统药物主要有1.28多潘立酮(Domperidone)、盐酸洛呱丁胺、1.29西尼必利(Cintapride)、地芬诺酯，拉呋替丁(Lafutidine) , 1.30盐酸地芬尼多(Difenidol Hydrochloride)等，其中多潘立酮，为一作用较强的多巴胺受体拮抗剂，用于由胃排空延缓、胃食管返流、慢性胃炎、食道炎引起的消化不良症状，包括恶心、呕吐、暖气、上腹闷胀、腹痛、腹胀等；地芬诺醋，它可直接作用于肠平滑肌，通过抑制肠粘膜感受器，消除局部粘膜的蠕动反射而减弱肠蠕动，同时可增加肠的阶段性收缩，适用于急、慢性功能性腹泻及慢性肠炎；西沙必利(Cisapride)，可增加胃肠动力，用于胃轻瘫综合征或上消化道不适；盐酸洛呱丁胺，它是一种极强的长效抗腹泻药物，它能直接作用于肠壁，干扰神经末梢乙酞胆碱的释放，从而抑制肠壁及肠壁收缩，使肠功能恢复正常，因此能迅速、有效而安全地控制急慢性腹泻的症状，是目前上市最好的止泻药之。

N一芳基呱嗦模块普遍存在于药物活性分子中，例如:5一HT接收器的配位体、抗菌剂和胆固醇酷转化成蛋白质抑制剂等。笼状配体LS可以用于催化2一氯毗咤与N一Boc呱嗦的偶联反应。使用配体L5时，需要Pd₂(dba)3和配体LS的催化量分别为1 mol%和2 mol%，在100#176;C温度下，收率为92%(Scheme 1.22) 。

氨基取代的卤代毗A}化合物的胺化一直是难以实现的偶联反应。由于氨基与毗环上的氮类似眯，容易与过渡金属把配合形成鳌合化合物，阻碍氧化加成的进行。2006年，Buchwald小组使用Pd₂(dba):和X一phos催化体系成功地克服了这个问题，以LiN(TMS):作为碱，在65#176;C的反应温度下，2一氨基一5一氯毗咤与吗琳、苯胺和节胺偶联反应能得到很高的收率(Scheme 1.23)。2011年，Buchwald等研究了分别以RuPhos和BrettPhos为配体的催化体系。发现以BrettPhos为配体的催化体系，能较好地催化伯胺的偶联反应；而在仲胺的偶联反应中，配体RuPhos体现出很好地催化活性。在催化氯代毗咤与环胺的偶联反应时，以RuPhos为配体的催化体系，表现出的优点是催化剂用量低，反应时间短，并且不需要气体保护。2一氯毗作为亲电试剂时，反应相对容易进行，在 0.025一0.1 mol%的催化量下，反应就能顺利地进行。而3一氯毗咤与毗咯烷反应时，需要加入1 mol%的催化剂量，才能得到较高的收率(Scheme 1.26) 。

2011年，Tu等研究了含毗咤的NHC复合物催化活性的影响因素，发现增强的a电子供应和减弱的兀电子接受可以提高金属把中心的电子云密度，从而提高催化剂的催化活性4i,4a1。Tu等人合成了催化前驱体32，并将其用于氯代芳烃和氯代杂芳烃的胺化反应。在0.075 mol% 32#176;C条件下，氯苯与一系列二级胺反应，均能得到90%以上的收率；氯代杂芳烃与吗琳反应24小时后，也能达到90%以上的收率(Scheme 1.27) 。

近20年来得到快速发展，而且许多性能优异、结构独特的多功能品种不断被开发与应用，目前己成为全球光稳定剂的主导产品和最具发展前途的光稳定剂品种。三丙酮胺作为HAL S光稳定剂的重要PMSL中间体，市场前景异常广阔，对其合成国外在20世纪50年代就己开始研究，主要分为间接合成法和直接合成法两种方法。间接合成法有四种途径:一是以丙酮与氨合成丙酮宁，然后再与丙酮反应得到三丙酮胺，该法是传统路线，路线长工艺比较复杂，但收率比较高，目前仍有许多生产厂家采用该工艺进行生产；二是两分子丙酮合成二丙酮胺，后者再与丙酮和氨合成三丙酮胺；三是二丙酮醇氨化得到二丙酮胺，再与丙酮和氨反应生成三丙酮胺；四是三分子的丙酮合成二异叉丙酮再与氨反应得到三丙酮胺。

N-甲基-4-哌啶酮经过还原和氨化可以派生出N-甲基-4-哌啶酮和N-甲基-4-哌啶酮，这两种N-甲基-4-哌啶酮衍生物是合成受组胺光稳定剂的主要原料。以N-甲基-4-哌啶酮醇为原料合成HALS的主要品种有高效光稳定剂Tinuvin一770, GW一540, 480, 544, 508等，由于HALS本身具有独特的光保护性能，与紫外吸收剂、抗氧化剂等助剂有良好的协同效应，且不使树脂着色、低毒或无毒，是一种发展前景广阔的助剂。呱P醇和呱P胺作为其主要原料，也具有非常广阔的市场发展前景。