文 献 综 述

1 引言

哮喘及过敏性呼吸道疾病是严重危害人类健康的疑难杂症之一^[1]。现有的治疗方法以药物抑制为主。目前用于哮喘治疗和抑制的药物多种多样，孟鲁司特钠属于白三烯受体拮抗剂，作为之中相对来说较为方便有效的药物之一，在现代哮喘治疗中发挥着越来越重要的作用^[2]。孟鲁司特钠是由美国 Merck 公司开发的抗哮喘药，于 1998 年 2 月获美国 FDA 批准上市，商品名为”Singulair”，先后在加拿大、意大利、西班牙、瑞典、瑞士、德国、法国等 71 个国家上市。用于治疗哮喘、季节性变态反应和常年性变应性鼻炎 (PAR) ^[3] 。在用于 PAR 症状 的治疗时，可用于 1 岁至 2 岁儿童哮喘患者、2 岁至 5 岁儿童哮喘患者和 / 或 2 岁至 5 岁过 敏性鼻炎患者。目前国内销售的孟鲁司特钠主要有国外进口及国内生产两种，剂型主要为片剂、咀嚼片和颗粒剂。由于该药物主要用于预防慢性哮喘^[4]，这种病作为一种儿童高发病，而儿童一般吞咽或者咀嚼片剂有困难或者不愿意吞咽，依从性差，颗粒剂的使用能够提高儿童患者的用药依从性，保持了汤剂吸收较快、作用迅速的特点，又克服了汤剂临用时煎煮不便、服用量大、易霉败变质等缺点。故孟鲁司特钠颗粒剂是很有开发前景的药物^[5]。

2 孟鲁司特钠的简介

孟鲁司特钠 (montelukast sodi-um) 是一种口服的选择性白三烯 D4(LT D4，cysLT1) 受体拮抗剂，是新一代非甾体抗炎药物。其能选择性抑制气道平滑肌中白三烯多肽的活性，并有效预防和抑制白三烯所导致的血管通透性增加、气道嗜酸粒细胞(EOS) 浸润及支气管痉挛，能减少气道因变应原刺激引起的细胞和非细胞性炎症物质，能抑制变应原激发的气道高反应^[6]。其制剂顺尔宁适用于儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿斯匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩，并适用于减轻季节性过敏性鼻炎引起的症状^[7]。

3 孟鲁司特钠制剂现状

截止2015年，国内目前批准生产的厂家主要有牡丹江恒远药业有限公司（原料）、山东鲁南贝特制药有限公司（原料、片剂和咀嚼片）以及四川大冢制药有限公司(片剂和咀嚼片），国外进口片剂生产厂商是默沙东澳大利亚有限公司，由杭州默沙东制药有限公司和默沙东澳大利亚有限公司分装。商品名：顺尔宁，规格为 0.5g:4mg( 以 孟鲁司特计 )。而国内专利查询显示：南京正科制药有限公司^[8]、天津汉瑞药业有限公司和珠海天翼医药技术开发有限公司申请了有关孟鲁司特钠颗粒的专利，国内目前还没有批准颗粒剂生产厂家，对我国大量的哮喘患者而言，现市场上销售的孟鲁司特钠颗粒药品并不能满足日益扩大的市场需求。

4 孟鲁司特钠制剂的有关物质

检索 ICH 成员国药典及国内有关文献，检索到 BP 标准（原料）、 EP 标准（原料）、 USP 标准（原料）、国家药品标准（原料）、进口注册标准（颗粒制剂）、通过对比各标准杂质谱发现 EP 标准杂质谱最广，故本方法杂质的名称均引用 EP 标准 8.0 版孟鲁司特钠标准，查阅孟鲁司特钠其他研究文献^[9]，根据前人研究成果^[10，11,12]，对孟鲁司特钠的7种指定有关物质进行归属：杂质 A 为孟鲁司特钠对映异构体 S-孟鲁司特钠；杂质 B 为孟鲁司特酸性条件下脱水反应产物甲基苯乙烯；杂质 C 为氧化产物孟鲁司特亚枫（杂质 C 自身不稳定，也会产生顺式异构体-顺势亚枫）；杂质 D 为合成原料时迈克尔加合物 R ， R-异构体，杂质 E是杂质 D的非对映异构体迈克尔加合物 R， S-异构体，都为原料中带入杂质，且检查时合并检查；杂质 F 为孟鲁司特甲基酮，是孟鲁司特钠在储存过程中，会在温度的催化下，逐渐被氧化成孟鲁司特甲基酮；杂质 G为光照下异构化而成的孟鲁司特钠顺式异构体；此外还有未指定的两个杂质 H 和 I 。在杂质控制上，在单一对映体药物中 ，可能共存的其他对映体应作杂质检査并设比旋度项目，一般情况下，存在于原料药中的杂质在制剂中不需要监控，除非它们也属于降解产物和毒性物质， A 作为对映异构体，又是原料中引入， D 、 E 是原料中引入，故杂质 A 、 D 、 E 、 H 和 I 主要在原料中控制， B 、 C 、 F 、 G 杂质为降解产物，故初步拟定的制剂质量研究中有关物质检查方法中，主要控制 B 、 C 、 F、 G^[13] 。