论文总字数：19859字

摘 要

利巴韦林对DNA、RNA病毒均有抑制作用，属于一种很有前景的新型抗病毒药物。合成方法有化学法、微生物酶法和发酵法^［1］。

本文采用微生物酶法生产利巴韦林，用肌苷和TCA为原料，湿菌体为酶源，利巴韦林转化率可高达95%以上^［4］。生产过程通过酶促反应、过滤、脱色分离、减压浓缩、结晶、干燥几步生产出利巴韦林结晶性粉末原料药。设计时，通过文献查找，对其进行了物料衡算和能量衡算，并对生产工艺的设备选型，厂房设计作了一定的阐述。

关键词：利巴韦林 微生物酶法 设备选型 工艺流程 厂房设计

Process design of annual output of 100 tons of Ribavirin production line

Abstracts

Ribavirin has inhibitory effect on RNA and DNA virus,which Is a promising new antiviral drugs and Synthetic methods includes chemical, microbial enzymatic and fermentation.

The production of Ribavirin by microbial enzymatic method was used in this paper, Inosine and TCA as raw materials, wet cell as enzyme source, ribavirin conversion rate can be as high as 95%. The production process of Leigh Bhave Lin crystalline powder was produced by enzymatic reaction, filtration, separation, pressure reduction, crystallization and drying. Design, through the literature search, the material balance and energy balance, and the production process of the equipment selection, plant design for a certain.

Keywords:Ribavirin; Microbial enzymatic method; Equipment selection; Technological process; Plant design

目 录

摘 要 I

Abstracts II

目 录 III

第一章 设计概述 1

1.1项目概述 1

1.1.1项目名称：年产100吨利巴韦林生产线工艺设计 1

1.1.2建设规模、产品方案、生产方法和生产时间 1

1.2 厂址选者及其自然条件 1

1.3要求产品达到的技术规格及本工段的主要任务 2

1.4 主要原料消耗 3

第二章 利巴韦林生产线工艺流程设计 4

2.1 原材料及产品（包括中间产品）的规格说明 4

2.2 100吨/年利巴韦林生产线工艺流程设计 4

2.2.1 酶促反应 4

2.2.2过滤 5

2.2.3吸附分离 5

2.2.4减压浓缩 5

2.2.5结晶 5

2.2.6 干燥 5

第三章 物料衡算和能量衡算 7

3.1 物料衡算 7

3.1.1 年产100吨利巴韦林生产工艺段各步的物料衡算 7

3.1.2反应液体积 7

3.1.3 每批需要进料的物料质量 8

3.1.4 酶促反应的物料衡算 8

3.1.5 过滤段的物料衡算 9

3.1.6 吸附分离段的物料衡算 9

3.1.7 减压浓缩段的物料衡算 10

3.1.8 结晶段的物料衡算 11

3.1.9 干燥段的物料衡算 11

3.2 能量衡算 11

3.2.1酶促反应阶段的能量衡算 11

3.2.2吸附分离阶段的能量衡算 14

3.2.3减压浓缩阶段的能量衡算 15

3.2.4结晶阶段的能量衡算 16

3.2.5干燥阶段的能量衡算 16

第四章 主要设备的选型计算 20

4.1 酶促反应间歇闭式F-搪瓷釜式反应器的选型计算 20

4.1.1反应釜的材质 20

4.1.2计算反应釜尺寸 20

4.2过滤阶段全自动高效板式过滤机的选型计算 22

4.3吸附分离阶段的选型计算 22

4.3.1脱色段脱色罐的选型计算 22

4.3.2脱色段过滤设备的选型计算 23

4.3.3脱色段储罐的选型计算 23

4.3.4层析柱的选型 23

4.4减压浓缩阶段的选型计算 24

4.5结晶阶段的选型计算 24

4.6干燥器的选型 25

第五章 利巴韦林生产工段的布置设计 29

5.1厂房布置 29

5.1.1厂房的整体布置 29

5.1.2厂房的平面布置 29

5.2设备布置 30

5.2.1 本工段各罐体的布置 30

5.2.2贮罐的布置 30

5.2.3 换热器的布置 30

5.2.4 泵的布置 30

5.2.5 分离机的布置 30

结 语 31

参考资料 32

致 谢 34

第一章 设计概述

1.1项目概述

1.1.1项目名称：年产100吨利巴韦林生产线工艺设计

1.1.2建设规模、产品方案、生产方法和生产时间

（1）建设规模：年产100吨

（2）产品方案：

设计是通过微生物发酵酶法生产利巴韦林^［4］，经过过滤，吸附分离，减压

浓缩，结晶，干燥后包装成品。利巴韦林为广谱抗病毒药物,对DNA 和RNA 病毒均起抑制作用，在医药上有着广泛的用途。近年来的研究表明，利巴韦林对细胞内培养的艾滋病病毒具有抑制作用。产品应符合药品的要求。

（3） 生产方法：

以肌苷和三氮唑甲酰胺为底物，在间歇釜式反应器里面反应：反应结束后，

于板式过滤机里面过滤湿菌体和料液；过滤后，料液进入脱色釜脱色处理；之后，利用层析柱进行分离；分离后进入列文蒸发器，减压浓缩；浓缩后，置于结晶罐中结晶；形成晶体后，再进行溶解，采用喷雾干燥器干燥利巴韦林。最后形成的是利巴韦林白色结晶性粉末。

（4） 生产时间：

年工作日按313天；年生产300批次

1.2 厂址选者及其自然条件

项目建设地址选在南方某市，其自然条件如下：

年平均气温 16.3℃ 历年平均最高气温 38℃

历年平均最低气温 -4.2℃ 最热平均相对湿度 85%

最冷平均相对湿度 75% 年平均气压 1016.5mPa

夏季平均气压 1004.5mPa 年均风速 3.6m/s

年均降水量 1025.6㎜ 日最大降水量 219.6㎜

1.3要求产品达到的技术规格及本工段的主要任务

利巴韦林的技术规格如表一所示：

表一. 利巴韦林的技术规格

本工段主要任务：

通过酶促反应生产的利巴韦林，经过滤，脱色，分离，结晶和干燥等处理，从而生产出符合要求的利巴韦林。

1.4 主要原料消耗

肌苷：147.9吨/年 三氮唑甲酰胺：61.8吨/年

湿菌体：94.37吨/年 磷酸钾缓冲液（pH7.6）：314.55吨/年

第二章 利巴韦林生产线工艺流程设计

2.1 原材料及产品（包括中间产品）的规格说明

肌苷：三氮唑甲酰胺=1:1

酶用量：100mg湿菌体/ml反应液

酶反应底物浓度：100mmol/l

磷酸钾缓冲液：浓度25 mM(pH7.6)

利巴韦林：熔点为174～176℃，是白色结晶性粉末，无臭、无味，易溶于水（大于10g/100mL，19℃），微溶于乙醇，不溶于乙醚和氯仿^［2］。

2.2 100吨/年利巴韦林生产线工艺流程设计

本工段主要包括酶促反应、过滤、吸附分离、减压浓缩、结晶、干燥几个

分组成，生产工艺流程示意图一如下：

酶促反应应

结晶

减压浓缩

吸附分离

过滤

干燥

图一 生产工艺流程示意图

2.2.1 酶促反应

本阶段采用间歇闭式F-搪瓷釜式反应器来反应生产利巴韦林。首先，生产利巴韦林需有一台搅拌釜，考虑到生产过程需要恒温65℃^[18]，搅拌釜还应带有夹套，便于在其中通入加热介质。

其次，生产利巴韦林采用间歇操作，属于间歇过程。为保证配比，应设置磷酸钾25 mmo l / L ( pH7.6）计量罐。

在工业生产中，生产利巴韦林所用的原料肌苷，湿菌体，TCA和磷酸钾须有一定的贮存量，因此，要设置肌苷贮罐，TCA贮罐，湿菌体储罐和磷酸钾储罐。

采用泵输送缓冲液时，则应设置相应的缓冲液送料泵。此外，为防止工作人员失误使磷酸钾溢出计量罐，可在计量罐和贮罐之间设置溢流管。

首先开启磷酸钾进料泵，量取31455.3L的磷酸钾液体至反应釜内，停止进料。人工分别投入肌苷492.99kg，TCA206.01kg，湿菌体3145.53kg至反应釜内。关闭进料口，开启搅拌700r/min，同时开启水（逐步加热的水，最终温度是65℃）热媒阀门，将水热媒通入夹套中。持续反应24h。

2.2.2过滤

本阶段采用全自动高效板式过滤机来分离湿菌体和料液。反应液在两台全自动高效板式过滤机内全自动过滤。回收湿菌体。

2.2.3吸附分离

本阶段先采用活性炭对溶液进行脱色处理，再采用层析柱来分离出利巴韦林^［12］。本工段是将每天过滤段得到的利巴韦林粗品液加入标准搪玻璃反应罐。溶解后向每个罐中加入0.5%V（体积比）kg的活性炭，并用缓冲液将PH调整至7.0，用蒸汽将料液升到70℃，并在此温度下进行脱色反应。脱色反应30分钟后，关闭脱色罐蒸汽，打开脱色罐放料阀和过滤泵进口阀，然后开启过滤泵，打开过滤泵出口阀和过滤机进口阀，当过滤机溢流阀出料后，关闭它同时打开过滤机循环阀进行循环，取样合格后，关闭循环阀，打开去冷却罐的过滤阀，等物料过滤完后，关闭过滤阀，用空气把过滤机中的料压回脱色罐，然后用空气吹干滤饼，最后卸料并用水冲洗干净过滤机。

层析柱分别以大孔弱碱性阳离子和阴离子交换树脂LSD 为层析介质, 以90 %乙醇水溶液为料液溶剂, 最大进料量为树脂最大吸附量的1/2 ,用90 %乙醇水溶液和蒸馏水分别进行两阶逐次洗脱^［18］。

2.2.4减压浓缩

本阶段采用列文蒸发器，对利巴韦林液体进行浓缩。打开进料口阀，注入利巴韦林料液，调节循环速度为2.8m/s。

2.2.5结晶

本阶段采用结晶罐来提纯利巴韦林。将浓缩母液转移到结晶罐中在25℃的温度下以60转/分钟的搅拌速度进行冷却搅拌结晶，当结晶达到饱和的时候将带有晶体的料液利用SS-600的三足离心机对其进行离心分离出利巴韦林精品，离心后的母液打到母液地槽中进行循环浓缩。

2.2.6 干燥

本工段是本设计的最后一环，其产品是所要得到的利巴韦林原料药成品。其操作是将提纯结晶的含有2%水分的合格的利巴韦林精品，置于母液罐里，溶解至合适浓度后，再送至喷雾干燥机中，每批60㎏，80℃烘干温度的条件下烘干2小时，将晶体的水分控制在0.02﹪以下，达到所需产品的要求。

第三章 物料衡算和能量衡算

3.1 物料衡算

3.1.1 年产100吨利巴韦林生产工艺段各步的物料衡算

（1）烘干需要进料利巴韦林

100吨/0.99=101.01吨

根据设计数据，烘干收率为99%。

（2）结晶需进料利巴韦林

101.01吨/0.94=107.46吨

根据设计数据，结晶收率为94%。

（3）减压浓缩需进料利巴韦林

107.46吨/0.93=115.55吨

根据设计数据，减压浓缩收率为93%。

（4）吸附分离需进料利巴韦林

115.55吨/0.95=121.63吨

根据设计数据，吸附分离收率为95%。

（5）过滤需进料利巴韦林

121.63吨/0.96=126.69吨

根据设计数据，过滤收率为96%。

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