赛洛多辛起始物料-0-1溶剂残留方法学验证毕业论文
2022-03-29 19:44:43
论文总字数：25634字
摘 要
目的：对赛洛多辛起始物料-0-1溶剂残留含量检测方法进行验证。方法：色谱柱为Agilent DB-624 60m×0.32mm×1.80μm（6%氢丙基苯基—94%二甲基聚硅氧烷）的毛细管柱，柱温初始温度50℃，保持3min，以20℃/min速率升至220℃，保持7min，溶剂为DMSO，配置相应限度浓度的溶液，进行各方面的检测。结果：测得溶剂峰的分离度良好，峰面积和浓度呈线性比例，进样精密度和回收率百分比都呈良好趋势。结论：对已给方法进行详细的方法学考察，核查线性、回收率、样品检测等实验结果是否符合规定，以证明此方法的可行性。
关键字：赛洛多辛起始物料 方法学验证 气相色谱法
Sylo do Sin starting material -0-1 solvent residue methodology validation
Abstract
Objective: to verify the detection method of residual solvent content of silodosin starting materials -0-1. ; allyl phenyl hydrogen method: chromatographic column for Agilent db-624 60m x 0.32mm x 1.80 m (6% - 94% dimethyl polysiloxane) capillary column, the column temperature as the initial temperature of 50 DEG C for 3 min, to 20 DEG C / min rate rose to 220 DEG C, keeping 7min, solvent DMSO, configuration of the corresponding limit concentration of solution, the detection results: measured solvent peak separation is good, the peak area and concentration was linear proportional sampling precision and recovery rate percentage showed a good trend. Conclusion: the method with the method of study and verification of linearity, recovery rate, sample detection experimental results is in accordance with the regulations, to prove that this method is feasible.
Key Words: Sylo do Sin starting material;Methodology validation;chromatography of gases
目 录
摘 要 I
Abstract II
第一章 综述 1
1.1 简述 1
1.2 药理学特性 2
1.2.1 作用机制 2
1.2.2 药代动力学和体内新陈代谢 2
1.3 临床研究和应用 3
1.3.1 对心血管系统的影响 3
1.3.2 上市后的临床试验 3
1.3.3 对射精功能的影响 4
1.4 展望 4
第二章 使用试剂仪器相关信息及实验要求 5
2.1 试剂仪器相关信息 5
2.1.1 试剂 5
2.1.2 仪器 5
2.2专属性实验要求 5
2.2.1 溶液配制 5
2.2.2 专属性（即为定位）与系统适用性 6
2.2.3 指标 6
2.3 进样紧密度实验要求 6
2.3.1 溶液与进样针数 6
2.3.2 指标 6
2.4 定量限检测限实验要求 7
2.4.1 溶液与进样针数 7
2.4.2 指标 7
2.5 线性与范围实验要求 7
2.5.1 溶液与进样针数 7
2.5.2 指标 7
2.6 回收率试验实验要求 8
2.6.1 溶液与进样针数 8
2.7.2 指标 8
2.8 样品检测实验要求 9
2.8.1 溶液与进样针数 9
2.8.2 指标 9
第三章 方法学验证实验方法及操作 11
3.1 实验方法 11
3.1.1目的及方案 11
3.1.2色谱仪器实验条件 12
3.2 实验操作 12
3.2.1 溶液配制 12
3.2.2 各实验具体操作 15
第四章 实验结果与结论 17
4.1 专属性系统适用性 17
4.1.1 实验结果 17
表4-1结果相关系数 17
4.1.2 实验结论 17
4.2 进样精密度 17
4.2.1 实验结果 17
4.2.2 实验结论 18
4.3 线性 18
4.3.1 实验结果 18
4.3.2 实验结论 20
4.4 定量限与检测限 21
4.4.1 实验结果 21
4.4.2 实验结论 21
4.5 回收率检测 21
4.5.1 实验结果 21
4.5.2 实验结论 25
4.6 溶剂残留样品检测 25
4.6.1 实验结果 25
4.6.2 实验结论 27
第五章 总结与展望 28
5.1 总结 28
5.2 展望 28
参考文献 29
致谢 33
第一章 综述
1.1 简述
本论文写作的试验主要是对所测样品进行方法学验证，此样品作为赛洛多辛的一种起始物料。赛洛多辛是一种拮抗剂，医学名称为肾上腺素受体拮抗剂，最初由日本研发，它是一种新型高选择性的α1A型肾上腺素受体拮抗剂，与现有市场上的α型肾上腺素受体拮抗剂相比较，此新型拮抗剂对前列腺组织有高选择性，具有高特异性的α1A型受体。
查询相关文献和说明书显示，人体中有3 种α1- 肾上腺素受体亚型（α1A、 α1B和α1D）[1]。α1A-肾上腺素受体主要分布于人体的前列腺、膀胱基底部、膀胱颈、前列腺囊和前列腺尿道等组织内，并且引导它们的做平滑肌收缩动作；α1B 亚型主要在血管上表现，α1D亚型主要在膀胱、脊髓和鼻腔内表现[2-3]。α1型肾上腺素受体拮抗剂在研究初步阶段属于非选择性的范畴，对人体有特殊反应，主要会引发直立性的低血压等的相关性的不良反应。在治疗男性BPH疾病方面，此受体对其的疗效很好，同时，在心血管不良反应发生率也相应减少。通过分子生物学的研究显示，α1A亚型肾上腺素受体主要分布在前列腺上[4]，而赛罗多辛作为一种高选择性的α1A-肾上腺素受体阻断剂，因此它可以显著改观BPH引起的病症[5]。这种拮抗剂主要用于治疗BPH疾病，BPH是一种常见的男性老年疾病，发病率随着年龄逐日提高，70岁以上老年男性的发病率高于80%[6]。有资料表明50岁以上的男性有50%患前列腺增生症[7]。此疾病目前主要的临床表现是：下尿路症状（LUTS）与膀胱出口阻塞。LUTS主要分为 3 类：储尿（刺激性）、排尿（阻塞性）和排尿后症状[8]。 目前，BPH发作的具体过程还不清晰，可能是由于上皮细胞和间质细胞之间增殖与死亡比例失衡引起的[9]。根据BPH/LUTS症状的严重程度可以采用不同的方案治疗，其中包括观察等待、药物治疗和手术治疗[10]。目前，BPH/LUTS的药物治疗有多重选择，比如α-肾上腺素受体阻滞剂（如赛洛多辛、坦索罗辛、多沙唑嗪、特拉唑嗪等）、5α-还原酶抑制剂、植物制剂、M受体拮抗剂、PDE5 抑制剂等，其中α-肾上腺素受体阻滞剂是国内外治疗指南一致推荐的首选用药，是目前国内外BPH 治疗使用最多的药物[11]。
1.2 药理学特性
1.2.1 作用机理
赛罗多辛是分布于前列腺、膀胱基底部、膀胱颈、前列腺囊和前列腺尿道平滑肌的α1A-肾上腺素受体的拮抗剂[12-13]。赛洛多辛是一种高选择性的α1A型的肾上腺素受体拮抗剂，在肾上腺素拮抗剂领域，它的选择性大约是α1B型受体的162倍。体外研究显示，赛洛多辛与α1A-肾上腺素受体亚型的亲和力要高于α1B-肾上腺素受体亚型和α1D-肾上腺素受体亚型[14-16]。
在目前医学临床应用方面研究显示，α1A型肾上腺素受体拮抗剂与其他的α型肾上腺素受体拮抗剂相比较，赛洛多辛在前列腺组织作用上的选择性远远高于作用在血管上。赛洛多辛的作用方式主要是，阻断体内α1A型肾上腺素受体与去甲肾上腺素的结合，再松弛前列腺与膀胱的平滑肌，以此来缓和膀胱出口动力性的阻塞，从而使男性BPH疾病引起的下尿路相关症状向良性方向发展。赛罗多辛与人前列腺组织的亲和力比主动脉高约214倍，坦索罗辛为8.3倍[13]。多项体外与体内试验针对赛洛多辛对下尿路组织、主动脉、脾脏和肝脏的选择性进行了研究，结果显示赛洛多辛对下尿路组织的选择性显著高于对主动脉、脾脏和肝脏的选择性[13,16-17]。
1.2.2 药代动力学和体内新陈代谢
赛洛多辛主要利用细胞色素P450 3A4（CYP3A4）、UDP-葡萄糖醛酸转移酶、乙醇脱氢酶及乙醛脱氢酶进行代谢，血浆中主要代谢物为赛洛多辛葡萄糖醛酸复合体及氧化代谢物[18]。在欧美和国内地区，赛罗多辛的用法和用量都是不同的，。欧美地区的健康的男性一般随餐服用8 mg qd，而中国地区的健康的男性是单次服用4 mg。
1.3 临床研究和应用
1.3.1 心血管系统方面的影响
赛洛多辛是一种高选择性α1A-肾上腺素受体阻滞剂，其对前列腺上α1A-受体的选择性是α1B-受体的162 倍[16]。与目前临床应用的其他α-肾上腺素受体阻滞剂比较，赛洛多辛对前列腺组织的选择性要高于血管[13]。因此，赛罗多辛能在有效的改善前列腺增生患者的症状的同时，使心血管不良反应发生率降低，心血管耐受性也相应变好[19]。
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