摘 要

通滞分散片是处方中成药，是维吾尔地区医学的传统古方，处方组成除辅料外有七味中药材，即秋水仙、番泻叶、巴旦仁、诃子肉、西红花、盒果藤和司卡摩尼亚脂，经过对原料药材的精制和加工最后制成片剂，通滞苏润江分散片有抗炎、镇痛、活血化瘀、免疫抑制的功效，对风湿性疾病有良好的抑制治疗作用。处方中巴旦仁所占比例较高，约为23.13%，巴旦仁中油性成分含量高达45%~67%，使片剂的成型和硬度受到严重影响。目前对通滞分散片的这一制备难点的研究仍旧较少，因此本课题对通滞分散片的提取工艺和成型工艺进行了实验研究，利用正交实验确定了诃子肉和巴旦仁的最佳提取工艺，将影响片剂成型的油性成分提取出来，再利用单因素实验筛选出适合的吸油剂及其他辅料，实验证明吸油处理后加入其他辅料压片所得的片剂符合实验要求。

关键词：风湿性疾病，通滞分散片，提取工艺，成型工艺

Abstract

The dispersible tablet of Tong zhi is prescription proprietary Chinese medicine, belonging to the Uighur medicine.It is consist of colchicine, senna, padan kernel, myrobalan meat box fruit, saffron, Operculina turpethum and secretary comforspin virginia fat 7 taste refined Chinese herbal. Raw material medicine is refined and processed finally made into tablet. The dispersible tablet of Tong zhi have anti-inflammatory, analgesic, promoting blood circulation to remove blood stasis effects, and have good inhibitory and treatment effects on the rheumatic diseases. Padan kernel, the main oil-bearing components in the ratio is about 23.13% of the prescriptions contained in the fatty acid content as high as 45%~67%, which seriously affects the forming and the hardness of tablets, leading to subsequent coating can not be normal carried out. The extraction technology and molding technology is researched in this study.

Key words: The dispersible tablet of Tong zhi, rheumatic diseases, extraction technology, molding technology.

目 录

第1章 绪论 1

1.1 风湿性疾病概述 1

1.2 中医药治疗风湿性疾病的进展 1

1.3分散片概述 2

1.4 研究课题的背景和目的 3

1.4.1 研究背景 3

1.4.2 研究目的及意义 3

1.5工艺研究概况 4

1.5.1 提取工艺 4

1.5.2 成型工艺 4

1.6 药物功效 4

1.7 处方药材简介 5

1.7.1 秋水仙 5

1.7.2 番泻叶 5

1.7.3 巴旦仁 6

1.7.4 诃子肉 6

1.7.5 西红花 7

1.7.6 盒果藤 7

1.7.7 司卡摩尼亚脂 7

第2章 提取工艺研究 8

2.1 实验仪器及材料 8

2.2 提取方法 8

2.2.1 正交实验 8

2.2.2 正交实验结果 9

2.3 没食子酸含量测定 10

2.4 西红花的提取 12

2.5 分析与结论 12

第3章 制备工艺研究 14

3.1 仪器设备 14

3.2 处方组成 14

3.3 工艺路线 14

3.4 工艺流程图 15

第4章 成型工艺研究 16

4.1 片剂样品制备 16

4.2 辅料筛选 16

4.2.1 填充剂的选择 16

4.2.2 吸油剂的选择 17

4.2.3 崩解剂的选择 18

4.3 成型工艺优化 19

4.4 小结 20

第5章 全文总结 21

5.1 结果与讨论 21

5.2 研究展望 21

致谢 22

参考文献 23

第1章 绪论

1.1 风湿性疾病概述

关节骨痛、风湿病、类风湿性关节炎等风湿性疾病是一类侵犯多种组织、多系统、内脏器官的全身性自身免疫性疾病^[1]，发病大多都比较隐蔽并且缓慢，病程长，发病机制比较复杂，其发病原因可能包括遗传、激素、环境因素、精神和心理因素等引起^[2]，且多数风湿病有遗传给下一代的可能性，治疗相当有难度，目前为止对风湿病的研究还没有突破性进展，同时也没有可根治此类疾病的药物，且易复发，多数患者需要长期治疗，有的甚至需要终身服药治疗。患者有多种多样的发病症状，可能会出现头痛﹑发热﹑出汗﹑恶风﹑身重﹑小便不利﹑关节酸痛﹑屈伸困难等病症，关节炎会出现关节病变，伴随肿痛和难以活动的问题，通常是间歇性发作，发作后症状缓解。肌肉和血管萎缩也是困扰风湿患者的问题，严重者甚至有致残和内脏功能衰竭等症状。风湿性疾病多发免疫性炎症反应，这些反应可能会损伤身体组织和器官。风湿性疾病的治疗手段目前主要是药物治疗，治疗目的是改善身体功能，缓解疾病症状，现如今可治疗风湿性疾病的西药种类多样，常用的药物主要包括镇痛药、非甾体抗炎药（NSAID）、皮质类固醇类药、缓解病情风湿药、免疫制剂及生物制剂^[3]，西药治疗风湿性疾病的特点是见效快，短期内效果显著，在西药规范治疗的情况下大部分的风湿性疾病可以比较好地缓解症状、控制疾病的发展，部分药物短期内使用效果明显，也有部分长期使用才能很好地发挥疗效，但有些比较严重或反复发作的风湿病，西药治疗效果往往不理想，且对身体有一定影响，部分患者服药后会出现一些不良反应，例如长期大量使用糖皮质激素，可能会导致各种副作用的发生；NSAID的使用非常广泛，近年来胃肠道损害均有较高的发生率，大多数的NSAID均可导致肝脏损害，尤其肝坏死多见，还可引起中枢神经系统疾病^[4]，非常多的NSAID都能引起急性肾衰竭^[5]。这类药可缓解发病症状，改善身体功能，但是不能从发病源头上治疗疾病；目前临床用于治疗风湿性疾病的生物制剂种类尚不多，主要有抗炎性细胞因子生物制剂、抗B细胞特异性抑制剂和抗T细胞特异性抑制剂^[6]这三种，虽然生物制剂在风湿性疾病的临床治疗是新的尝试，也有比较显著地疗效，但仍不可避免产生不良反应，生物制剂的安全性低仍然是一个亟待解决的问题。因此，研究开发治疗效果好、毒性小、副作用少的风湿性疾病药物这一任务仍十分艰巨。

1.2 中医药治疗风湿性疾病的进展

中医认为，风湿性疾病的发病原因是风、寒、湿、热、燥之邪侵袭，即外因，正气不足为内因^[7]，内因为本，外因为标，内外相互作用，祛风、散寒、利湿，清热、化瘀、扶正，才能控制并治疗疾病，清除体内邪气之后，人的身体就可以恢复正气，阴阳平衡，就可恢复健康。中医药虽然在风湿性疾病诊治的应用不如西药多，带其在治疗中逐渐展现出独特的优势，在快速缓解症状，减轻病情这方面有非常大的潜力，中药能够还能通过调节人体的免疫功能，有效地减轻病情，增强身体各方面的功能，减少反复发作的的危险性，减少发作次数，降低发作严重程度，长期服用中药时远期疗效好，并且绝大多数的中药都是很安全的，不会导致明显的不良反应和毒副作用，可以长期或终身服用^[8]；方剂配伍具有双向调节的功效，能使体内失衡状态尽快得到恢复。近十几年来，中药各方面的研究进展很快，特别在治疗风湿性疾病的药理、抑制炎症等多方面等都取得了很大的进展^[9]。目前我国用于治疗风湿性疾病的中药有复方、专方、中成药和单味药^[10]，主要有两个方面：一是将具有抗风湿作用的中药材组合成方剂，制成复合中药，这样可以使方剂中的药物在药效方面起到协同作用，使治疗效果显著提高，在副作用和毒性方面起到中和作用，大幅度降低不良反应；另一方面是提取分离药材中的有效成分，制成高纯度单体药物，如从雷公藤叶中提取出的新活性组分TZT-5，实验证明可明显抑制炎症因子，具有较好的抗炎作用，龙须藤的乙酸乙酯和正丁醇部位，可能通过免疫调节作用^[11]发挥抑制炎症的作用，这样便可以有效地对类风湿性关节炎进行治疗。若以中药汤剂治疗风湿性疾病，则难以避免熬制费时费力，携带和服用不便等弊端。中医在治疗风湿性疾病的方法除了内服药之外，还有很多方法用于辅助治疗，例如内服外贴、推拿、平衡饮食、中药熏蒸、小针刀技术、联合经络脉冲导入治疗、电温灸器和温针灸治疗等^[12]。中药在我国资源广泛，不良反应小，毒副作用相对较小，但是成分复杂，有效成分含量低，吸收起效慢等缺点是中药应用中不可避免的问题，使中药在临床应用上使用受到阻碍，提高中药提取精制效率显得尤为重要，如何改善中药的不足之处仍是一项重要课题。

1.3分散片概述

分散片可以在水中迅速崩解、分散，形成均匀混悬液，又称水分散片，是一种目前临床应用的较多的片剂，这种片剂的处方不包括泡腾剂和水溶性辅料，辅料种类较多，主要包含有崩解剂、填充剂、表面活性剂、溶胀性辅料以及润滑剂等，分散片尤其适合老人、幼儿和吞服困难的患者，因为其服用方便，不仅可以口服，还可以在水中迅速崩解后送服，吸收。分散片是一种新型片剂，其生物利用度高，不良反应小，近年来研究的较多，药物有难溶和生物利用度的问题时可以制备成分散片来克服以上问题^[13]。然而目前我国已经成功上市并应用于临床治疗中药分散片并不多，其在制备过程中还存在着多种问题，还需要进一步研究解决。制备中药分散片时，需要根据提取物的实际情况选择填充剂，以至于可以保证分散片能够快速崩解溶出，中药分散片与西药分散片的不同之处在于，中药提取物通常由于黏性较大而导致崩解溶出不够良好，因此需要选择合适的填充辅料，中药分散片在制备过程中需要加入大量的填充剂、崩解剂及其他辅料，为了保证有足够的空间填充辅料^[14]，处方中原料药所占的比例不能过高，一般在50%以下。制备中药分散片时需要考虑多种影响因素，包括提取物的物理、化学性质、临床用量及提取物和辅料之间是否会发生反应等，综合多种因素来选择适当的填充剂和崩解剂。

1.4 研究课题的背景和目的

1.4.1 研究背景

风湿性疾病发病率高且又难以根治，是困扰全世界的发病率较高的疾病，在我国更是相对普遍，该病为慢性疾病，目前依然没有可以根治此病的药物，患者长期忍受风湿疾病带来的疼痛与折磨，身心受到巨大损害，工作生活受到极大干扰。西药治疗风湿性疾病虽然能在短期内发挥较为显著的疗效，但若长期使用，药物导致的不良反应和毒副作用同样会增加患者痛苦。药典中收录的治疗风湿性疾病的中药并不多见，而关于治疗风湿性疾病的中药分散片的著作更是少之又少，临床应用中大部分使用西药治疗风湿，却又难以避免西药的弊端。通滞分散片是新疆维吾尔医学上的传统古方，是通过改进处方配比制备而成的中成药，处方中的秋水仙有散气通络，消肿止痛，开通阻滞的功效，其主要活性成分秋水仙碱可以抑制免疫细胞的增殖、分化、趋化，并且可以阻碍炎症介质释放，抗炎药理作用强；番泻叶可以泻热行滞；司卡摩尼亚脂、诃子肉和盒果藤可清除人体内的炎症因子；巴旦仁脂肪含量高，可以减少炎症因子的产生，抑制淋巴细胞增殖，具有抑制炎症发生及免疫的作用；西红花可以扩张血管、调整心率，活血化瘀。通滞分散片有抗炎、镇痛、活血化瘀、免疫抑制的功效，对风湿性疾病有良好的抑制治疗作用。

1.4.2 研究目的及意义

通滞分散片治疗风湿疾病效果较好，临床治疗中应用的较多，其在工业生产中的制备工艺已较为成熟，但仍有需要改进的地方，本课题旨在对其提取工艺和成型工艺进行改进优化，从而改善通滞分散片制备过程遇到的问题，提高处方药材有效成分的提取效率和程度，解决压片成型时遇到的松片问题。

1.5工艺研究概况

1.5.1 提取工艺

目前对于油性成分一般采用冷浸和压榨的方法进行提取，以上方法有耗时、油脂得率低和费溶剂等缺点。超声法在提取巴旦仁油时可大大缩短提取时间，同时油脂提取率有所提高，除此之外还有水酶提取法和超临界萃取法，但操作均较为繁琐。目前巴旦仁油性成分的提取工艺较普遍的是加入提取溶剂进行加热回流提取，相关文献证明巴旦仁的提取率可被诸多因素影响，例如提取溶剂种类、料液比、提取温度、提取时间、提取次数、巴旦仁的种皮、粉碎粒度等。目前关于诃子肉的提取可采用水回流提取、醇溶液回流提取、超声提取等。西红花有效成分的提取纯化工艺主要有以下方法：磁力搅拌法、超声提取法、高压脉冲电场辅助提取和固相萃取法，西红花的提取工艺一般采用超声提取法。

1.5.2 成型工艺

目前含油片剂制备过程中对油性成分处理时多采用包合工艺，巴旦仁油脂的处理为以脂肪油包合率和包合物得率为参考指标，加入β-环糊精进行包合处理，这一方法有较多影响因素，如β-环糊精的质量浓度和投放量、包合温度、搅拌速度、加水体积等，操作也较为繁琐。微粉硅胶对油脂有良好的吸收作用，操作过程也较为简单便捷，因此本课题将微粉硅胶作为吸油剂，对油脂成分进行吸油处理。

1.6 药物功效

通滞分散片功能主治：活血化瘀，开通阻滞，消肿止痛，散气通络，改善免疫功能，通滞分散片不但对关节炎、类风湿性疾病引起的关节疼痛，冠心病，动脉硬化有效，同时有治疗预防的双重作用。通滞分散片除了有活血化瘀的作用之外，还可降低血脂及血黏度。临床可用于治疗关节骨痛，风湿病，类风湿性关节炎，坐骨神经痛等风湿性疾病^[15]。

1.7 处方药材简介

1.7.1 秋水仙

本课题实验所使用的秋水仙为干燥鳞茎，是多年生草本植物，为百合科秋水仙属。鳞茎含秋水仙碱，可作为药物使用，是我国新疆维吾尔地区的常用药材，非常适用于多倍体育种，有约60余种同属植物，秋水仙花及球茎内含有多种生物碱，这些生物碱毒性极强，其主要药效和毒性成分是秋水仙碱（也称秋水仙素），除此之外还有雪花莲胺碱、石蒜碱和秋水仙胺等生物碱，秋水仙碱发挥抗炎作用的路径是通过干扰溶酶体脱颗粒从而降低中性粒细胞的活性、黏附性及趋化性，阻碍粒细胞向炎症区域的游走。除此之外，它抑制细胞间黏附分子的表达，从而对T淋巴细胞活化及对内皮细胞的黏附产生阻碍，减少炎症反应的发生。秋水仙碱有剧毒，常见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、胃肠反应等，这些是严重中毒的前驱症状，因此药物处方中秋水仙的用量不宜过多。

1.7.2 番泻叶

番泻叶别名较多，如旃那叶、泻叶、泡竹叶，实验所用番泻叶的来源为豆科植物狭叶番泻或尖叶番泻的干燥小叶。番泻叶原产地是干热地带，主要分布于热带地区的非洲埃及，东非洲的沿海地带及岛屿上，阿拉伯地区的南部及印度地区都有。中国部分地区有引种栽培。番泻叶性寒，味甘、苦，有小毒，含有多种生物活性成分，有泻热通滞、利水、通便的药物功效，含有泻下、止血及抗菌之功效，可用于治疗热结积滞，腹痛便秘，身体水肿等病症。该品所含化学成分主要有蒽醌及其衍生物类、多糖、挥发油等。番泻叶的生物活性成分对多种细菌均有抑制作用，如变形杆菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、甲型链球菌，还有白色念珠以及某些致病性皮肤真菌。番泻叶还有箭毒样作用，主要表现为使肌肉松弛^[16]。

1.7.3 巴旦仁

本品巴旦仁的来源是蔷薇科植物甜巴旦的干燥种子，巴旦仁也可称巴旦杏，其别名甚多，有巴达木、巴旦木、八担仁、巴达杏仁、京杏，古时称扁核桃、扁桃、婆淡树、忽鹿麻，也有称巴旦姆，为维语音译词，国家推荐标准称“扁桃仁”。巴旦是多年生落叶小乔木，主要分布在亚洲西部以及一些地中海区域，我国一些地区如新疆、甘肃等地有栽培。巴旦仁是维吾尔地区人民传统的保健品，是全营养食物，仁内含有55~61%的植物油，28%的蛋白质，10~11%的淀粉、糖，并含有少量胡萝卜素、维生素和消化酶、杏仁素酶，同时还有有益于身体健康的元素如钙、镁、钠、钾，同时含有多种微量元素，如铁、钴等。巴旦仁中的不饱和脂肪酸有助于降低胆固醇水平和甘油三酸酯，这些不饱和脂肪酸含量高达87%^[17]，食用巴旦仁可以有效减少心脏病发作的可能性，科学研究表明，巴旦仁富含维生素E，还富含类黄酮抗氧化剂，是公认的健康食品，同时具有益生元特性，可以通过增加胃肠道内的益生菌，改善胃肠道健康，促进人体废物排泄。巴旦仁在医药上有广泛的用途，巴旦仁可以止泻、散寒、注肺、解饥、驱风，通常用以治疗止咳去痰，还可治疗气管炎、哮喘、胃肠炎和酸咸中毒等疾病，巴旦仁在喀什的维吾尔医中应用非常广泛，多数处方都配有巴旦仁，是公认的非常良好的健身滋补品。相关研究表明，巴旦仁提取物中含有PR-B，PR-B可以通过降低蛋白酶活性，阻碍炎症化学介质产生，从而抑制人体关节炎的发生。

1.7.4 诃子肉

诃子，别名诃黎勒，使君子科植物诃子或绒毛诃子的干燥成熟果实，是中药收敛剂中常用的一味药，原产地是印度、缅甸等地区，我国部分地区有分布。本品诃子肉是将诃子晒干后去核而得。诃子性温，味酸、苦、涩，具有“ 敛肺，涩肠，下气”的药用功效。诃子果实含有约23～37%的鞣质，其主要成分有诃子酸、没食子酸、没食子酰葡萄糖、诃黎勒酸等，除此之外还有诃子素、多酚氧化酶、奎宁酸、鞣酸酶等多种成分。体外试验证明，诃子肉抗菌作用十分有效，诃子肉内的生物活性成分可有效抑制4～5种痢疾杆菌的产生，这些痢疾杆菌有伤寒杆菌、绿脓杆菌、白喉杆菌等，并且对大肠杆菌、肺炎球菌、金黄色葡萄球菌等亦有抗菌作用，对风湿疾病发作时人体内产生的各种炎性因子有显著的清除作用，因此对风湿疾病有良好的治疗作用。

1.7.5 西红花

本品西红花为鸢尾科番红花属植物，别名为番红花、藏红花，本品来源为西红花的干燥柱头。西红花性平，味甘，有活血化瘀，凉血解毒，解郁安神的功效，医药上可用于治疗用于心血阻症、经闭症瘕、心血阻症、产后瘀阻、麻痹心痛、心血阻症、忧郁痞闷、惊悸发狂等多种病症。西红花含有多种化学成分，主要分为萜类、黄酮类、多取代单苯环类、氨基酸及生物碱类、呋喃类等，主要有西红花苷、藏花醛、黄酮及其苷类、大黄素、玉米黄素等化合物。西红花可以降血压、降脂、降糖、抗肿瘤、抗肺纤维化，还可用于治疗胃溃疡、视网膜病变、脂肪肝、癫痫、惊厥等疾病，除此之外，还有消肿祛瘀、抗炎镇痛、抗菌的功效^[18]。

1.7.6 盒果藤

盒果藤是多年生缠绕草本旋花科盒果藤属植物，其别名较多，有松筋藤、红薯藤、软筋藤（广西），紫翅藤（广东），本品来自于盒果藤的干燥根茎。盒果藤主要分布于中国大陆的广东、云南、广西以及台湾岛等地，生长于海拔500米至520米的地区。盒果藤的根茎具有通便、利水、舒筋活络之功效，在中药的应用中可用于治疗大便秘结、水肿、跌打损伤等病症。

1.7.7 司卡摩尼亚脂

本品司卡摩尼亚脂来源于旋花科植物胶旋花根部的乳状渗出物，外观呈棕黄色，是质脆易碎的块状物，产于巴基斯坦，成分为树脂、树胶和微量淀粉，能有效清除异常体液、开通湿寒气阴，通便利尿健胃，还有开窍、通闭、明目、攻下的功能，可有效缓解风湿性疾病引起的关节疼痛。

第2章 提取工艺研究

2.1 实验仪器及材料

1000ml圆底烧瓶，直形冷凝管，电热套，烧杯，旋蒸瓶，旋转蒸发器，乙醇（分析纯），蒸馏水，真空干燥箱。

2.2 提取方法

2.2.1 正交实验

诃子肉中含有丰富的鞣质和多元酚类，占干重的23.60%~37.36%，有效成分主要为诃子酸和没食子酸等有机酸，根据有机酸易溶于有机溶剂的特性，可以选择高浓度乙醇溶液对诃子肉进行提取；巴旦仁含有大量脂肪油和脂肪酸等脂溶性成分，植物油含量高达55－61%，因此也可以选择高浓度乙醇溶液对其进行提取，在了解了处方中诃子肉和巴旦仁的有效成分后，本课题选择采用乙醇回流法对诃子肉和巴旦仁进行提取，并以干膏得率和没食子酸含量作为醇提考察指标，进行L9（3⁴）正交实验，4个因素分别为乙醇的浓度和用量、提取时间和次数^[19]，每个因素分别设置三个水平，醇提因素水平表如表2.1所示：

表2.1 醇提因素水平表

称取一半处方量的诃子肉和巴旦仁，根据正交实验方案进行提取，滤液过滤后测定没食子酸含量（测定方法见2.2），部分实验滤液由于多次提取液合并后导致体积过大，则经过一定程度的浓缩后测定没食子酸含量。测定没食子酸含量后利用旋转蒸发器对滤液进行旋蒸浓缩，浓缩至黏稠状时倒入蒸发皿，放入真空干燥箱在55℃下干燥至恒重，称量干膏重量并计算干膏得率。

2.2.2 正交实验结果

表2.2 提取工艺正交实验结果

对上诉结果进行方差分析，干膏得率方差分析和没食子酸含量方差分析结果见表2.3：