摘 要

头孢克肟是由日本研发的第一种口服有效的半合成第三代头孢菌素，并且已经应用于临床和上市。对革兰阴性杆菌具有非常良好的抗菌作用，对革兰阳性球菌的抗菌作用反而不如前两代头孢菌素。主要用于治疗敏感菌引起的各种炎症，如：急性细菌肠炎、肺炎、胆囊炎等。目前我国市面上售卖的各种剂型均属于处方药。

本设计将设计年产1000万片头孢克肟分散片的工艺与车间设计。设计内容将会严格遵照《药品生产质量管理规范》(GMP)的要求，包括头孢克肟分散片的简介、工艺流程的确定、药料和物料的相关衡算、设备的选型和相关计算、工艺及设备的简单初步布置和厂房建筑选址及设计。通过了解头孢克肟分散片的生产工艺和药企生产车间的工艺设计、理论方法和相关要求，完成合乎实际要求的车间平面布置设计。

关键词：头孢克肟 分散片 车间设计

Abstract

Cefixime is the first orally effective semi-synthetic third-generation cephalosporin developed by Japan and has been used clinically and on the market. It has a very good antibacterial effect on Gram-negative bacilli, and the antibacterial effect on Gram-positive cocci is not as good as that of the previous two generations of cephalosporins. It is mainly used to treat various kinds of inflammation caused by sensitive bacteria, such as: acute bacterial enteritis, pneumonia, cholecystitis and so on. At present, various dosage forms sold in the market in China are prescription drugs.

This design will design a process and workshop design with an annual output of 10 million pieces of cefixime dispersible tablets. The design content will strictly comply with the requirements of the Good Manufacturing Practice (GMP), including the determination of process flow, the accounting of materials and energy, the selection and calculation of equipment, the preliminary arrangement of process and equipment, and the building form of the plant. size. By understanding the production process of the cefixime dispersible tablet and the process design, theoretical methods and related requirements of the pharmaceutical production workshop, the shop floor layout design meets the actual requirements.

Key words:Cefixime dispersible tablet workshop design

目录

摘要 0

Abstract 0

第一章 概述 1

1.1 头孢克肟分散片简介 1

1.1.1 头孢克肟的背景及来源 1

1.1.2 药理作用 1

1.1.3 剂型选择及其特点 2

1.1.4 本设计的目的与意义 2

1.2 产品方案 3

1.2.1 产品方案的要求和安排 3

1.2.2 处方 3

1.3 产品设计 3

1.3.1 设计要求 3

1.3.2 设计原则 3

1.3.3 工艺及要求及质量要求 4

第二章 工艺设计 5

2.1 工艺流程图 5

2.2 原料前处理 6

2.2.1 粉碎 6

2.2.2 筛分 6

2.2.3混合 6

2.3 后续生产过程 7

2.3.1 制粒 7

2.3.2 干燥 7

2.3.3 压片 7

2.3.4 包衣 7

2.3.5 包装 8

第三章 工艺计算 9

3.1 物料衡算 9

3.1.1衡算依据 9

3.2衡算过程 9

3.2.1衡算条件 9

3.2.2衡算过程 10

3.2.3 物料在工艺流程中的损失百分比 11

3.2.4 包装材料的衡算 11

第四章 设备选型与计算 13

4.1 粉碎设备选型 13

4.2 筛分设备选型 13

4.3 配料混合 15

4.4 制粒过程与设备 15

4.5 干燥设备选型 16

4.6 压片设备选型 17

4.7 包衣设备选型 17

4.8 包装设备选型 18

第五章 车间布置 19

5.1 厂址选择 19

5.2 车间布置 19

5.3 洁净区 20

5.4定岗定员 21

5.5.1 送风方式及其选择 21

5.5.2 空气来源选择 22

5.6 防火与防爆 22

参考文献 23

第一章 概述

1.1 头孢克肟分散片简介

1.1.1 头孢克肟的背景及来源

对于病原生物等引起的疾病的药物治疗，我们称之为化疗。其中来自真菌、细菌或其他微生物的的，能够干扰细菌繁殖过程中必须的一些重要结构的化合物我们称之为抗生素。抗生素又有天然抗生素和半合成抗生素。

头孢菌素类是抗生素的一种，我们曾称头孢菌素为先锋菌素，是由从冠头孢菌培养液中分离得到的有效成分头孢菌素C经结构改造后得到的一系列行生物 ，其种类非常多，使用量在近十几年不断增加，已经占据世界上抗生素一半的产量份额。按其发明年代的先后和抗菌性能发展到今天已经有五代。头孢菌素各代抗菌谱和抗菌活性特点与克服上代药物的缺点以及细菌流行病学、耐药性情况密切相关，因此代数的增加并不表示新一代产品各方面都比上代好,临床选药应根据病原菌种类及病菌种类、试验结果等因素综合考虑后决定。

头孢菌素类在结构上和青霉素非常相像，所以他们的抗菌机制与抗菌效果也非常相像，但相比具有更广的抗菌谱。需注意的是头孢菌素类具有与青霉素类似的β-内酰胺环，但其母核结构为7-ACA,虽然与青霉素相比过敏反应少,但与青霉素存在部分交叉过敏性:对青霉素过敏者有10%-30%对头孢菌素过敏,而对头孢菌素过敏者绝大多数对青霉素过敏^[1]。长期时用第一、二代抗生素可能会对肾造成伤害，其中以头孢噻啶的肾损害作用最显著。长期用三代、四代也可引起一些身体损伤，比如假膜性肠炎^[2]。头孢克肟属于第三代,第三代头孢菌素是上个世纪70年代中期到80年代初开发^[3]。

1.1.2 药理作用

头孢克肟对革兰阴性杆菌具有良好的抗菌作用，对革兰阳性球菌的抗菌作用反而比不上前两代头孢菌素。其具有与青霉素相似的结构，因此抗菌作用机制相似，这两种抗生素都是繁殖期期杀菌剂，其抗菌机理是通过抑制青霉素结合蛋白的转肽酶活性从而来抑制细胞壁的合成。

1.1.3 剂型选择及其特点

将药品加工成不一样的给药形式，我们称这些形式为药物的剂型。现在市面上最常见的剂型有片剂、颗粒剂、胶囊剂等。同一种药物可以制成不同的剂型。不一样的剂型、制备工艺都可能会使药物的疗效发生变化。因此为了最大限度的发挥药物的疗效，我们需要根据不同药物的性质和用药的目的，将药物制成合适的剂型^[4]。

片剂(tablets)顾名思义，是一种片状的固体制剂，是由原料药和辅料经过一系列的操作制得的,是当今世界上运用最为广泛的一种剂型。在最近几十年，国内外大量从事药物生产的研究人员对片剂生产的每一道工艺进行了大量的研究，使得片剂的生产技术和加工设备也得到了非常大的发展，全粉末直接压片、流化喷雾制粒、全自动高速压片机、包衣等新技术、新工艺和新设备经广泛应用于国内外的片剂生产实践，使得片剂的种类越来越多，质量也是越来越高。

片剂的特点如下：制剂剂量分散，准确，应用方便、体积小，携带运输方便、生产的机械化及自动化程度高，成本低;药物理化性质稳定，保存期长。在全世界的药物剂型中都占有非常高的地位，是当今临床应用最为广泛的剂型之一。

本设计所选用的药物剂型为分散片(dispersible tablets),其属于片剂剂型中的一个类型。是指遇到水能够迅速崩解并均匀分散的片剂[在(20-22℃)的水中3分钟内就能够崩解分散并且通过180um孔径的筛网]，能够口服也能够加水分微后饮用。具有非常多的优点，如：携带方便、服用方便、崩解快、生物利用度高。

1.1.4 本设计的目的与意义

本设计的目的是通过研究头孢克肟分散片的生产工艺，来设计一种适合工业大量生产头孢克肟分散片的车间蓝图。除此之外，还要运用所学的知识来选择最合适的生产路线，从而保证制得的头孢克肟分散片的质量。因此，需设计了一种严格按照GMP要求生产的车间布局。

本设计是一种以药剂学、GMP、制药工程以及相关的科学理论和工程技术为基础的应用性设计。各个步骤都需要严格按照要求，争取设计出一个经济、简单、安全、实用的生产路线。

1.2 产品方案

1.2.1 产品方案的要求和安排

（1）符合年产1000万片头孢克肟分散片的要求。

（2）原料损失最小化。

（3）旺季淡季的供求能达到平衡。

（4）经济收益最大化。

（5）水电气达到平衡。

1.2.2 处方

头孢克肟分散片各成分用量如下：

表1.1 头孢克肟分散片各成分用量表

1.3 产品设计

1.3.1 设计要求

文字诉述有逻辑性，条理清晰，简单易懂。用表格表述时，必要时可用表格或者图片来补充说明，表格要尽量简洁。工艺计算要求精确，设备选择要求经济适用，并且最大限度地减少三废的产生。

1.3.2 设计原则

用最少的投资换取最大的经济效益。

1.3.3 工艺及要求及质量要求

工艺要求：工艺流程经济并且适用。

质量要求：符合药品质量管理规范。

第二章 工艺设计

乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮

2.1 工艺流程图

频率20-30HZ，

混合5分钟

圆形平斜冲，

Φ8.0mm

频率20-30HZ，

混合20分钟

3-15转/分，60±5℃，混合干燥2h。

干燥后过8目筛

入库

待检

外包

总混

压片

铝塑

预混合

头孢克肟

硬脂酸镁

辅料预处理

D级洁净区

图2.1 头孢克肟分散片生产工艺流程

2.2 原料前处理

2.2.1 粉碎

粉碎就是用一些特定的机械将大块的固体物料加工成大小合适的小块物料，其主要目的就是减小物料的粒径、增加物料的比表面积，固体药物粉碎是制备片剂的首要工艺。对于药物所需的粉碎度，要综合考虑药物本省的性质和使用需求。常用的粉碎方法有开路粉碎与循环粉碎、干法粉碎与湿法粉碎、单独粉碎与混合粉碎以及低温粉碎等^[5]。

粉碎的意义在于:

①提高了固体药物比表面积，方便吸收，从而达到提高生物度的优点。

②使固体制剂在不同的分散系中更容易分散均匀。

③极大的提高了固体药物在不同介质的分散性,从而达到提高药物的药效与质量的目的。

④使从天然药物中提取有效成分变得更加容易等。

2.2.2 筛分

筛分（sieving）是将粒子群按照不同的粉体学性质进行分离。就是用筛将粉末按规定的粒度要求分离开的操作，是制药生产中基本单元操作之一，能够获得粒度比较均匀的药料。

2.2.3混合

混合(mixing) 就是把两种或者两种以上的物质混合均匀。生产实际中通常把固-固、液—液组分的混合叫混合， 少量固体与大量液体的混合叫搅拌，大量固体与少量液体的混合叫捏合。固-固组分间的混合是制备散剂等固体剂型生产中的一个基本操作。药料的混合要在外力的作用下才能进行。

在制造片剂的生产过程中，混合结果将会直接影响到制得药物的质量,混合不均匀有时会影响到药物的外观、使药物基本指标不合格，进而导致影响疗效，严重时甚至会会使服用者产生中毒反应。所以，选择合理的混合操作是片剂生产过程中非常重要的措施之一，以此来保证片剂的质量。

2.3 后续生产过程

2.3.1 制粒

制粒就是把上述已经处理好的药料加工成固定大小和形状的粒状物。在片剂的生产过程中，除了一些特殊结晶性药物可直接压片外，基本上大多数药物都需要添加合适的辅料和黏合剂，制成流动性和可压性都较好的颗粒后，再进行压片。现在最常用的制粒方法是湿法制粒，少数会用到干法制粒和沸腾干燥制粒。

2.3.2 干燥

干燥就是把上一步得到的湿颗粒经过加热或者风干等操作得到干燥的药料过程。干燥的温度一般根据药物的特性来定，一般控制在50摄氏度左右。对于一些热稳定的药物，我们可以适当升高干燥温度以此来减短干燥时间。干燥时，温度应慢慢升高，以此避免药物本身结晶水流失。
干燥后一般都会进行整粒操作，目的是得到大小均匀的药物颗粒，并加入润滑剂（崩解剂）使得后面的压片更加顺利。

2.3.3 压片
压片是片剂成型的关键步骤，其操作一般都是由机器来完成，也就是压片机。压片机的基本机械单元是对钢冲和一个钢冲模，冲模的大小和形状决定片剂的形状。压片机工作的基本过程为:填充-压片-推片，这个过程循环往复，从而自动的完成片剂的生产。

2.3.4 包衣

包衣，顾名思义，就是在片剂外围包上一层膜，能够将药物与外界隔离。大部分片剂都不需要包衣，包衣可以达到以下目的:

1.与外界隔离，达到避光防潮、隔绝空气等作用，以此维持药物稳定

2.掩盖药物的气味

3.可以控制药物释药部位以此达到缓释的作用。

在片剂生产中，根据使用的目的和方法不同，包衣种类也多种多样，比如：糖衣、肠溶衣及薄膜衣等数种。包衣方法也有很多，如：锅包包衣法、压片包衣法以及静电包衣法。

2.3.5 包装

包装就是用合适的材料对已经生产好的药品进行封装的操作，本设计选用铝塑包装对头孢克肟分散片尽进行包装，然后再用纸盒多铝塑进行外包装。药品包装的目的就是保护药品、延长药品保存期并且方便使用^[6]。

第三章 工艺计算

物料衡算是整个车间设计所有数据计算的依据，根据物料衡算的结果才能够对设备进行选型，才能够计算管道的尺寸。根据物料衡算的分类，因为本药物的生产过程中没有涉及到化学反应，即可以直接当作物理衡算过程。为了使计算变得更加简便，本设计中选择对成产过程进行分段计算。

3.1 物料衡算

3.1.1衡算依据

质量守恒定律，对研究系统作物料衡算，可用下式表示： 

∑GI=∑GO ∑GA ∑GR

式中:∑GI-------输入体系的总物料量

∑GO-----输出体系的总物料量

∑GA------物料在体系中的总损失量

∑GR------物料在体系中总累积量

头孢克肟分散片的配置属于稳态过程，体系中不存在物料累计，即输入体系的总物料量等于输出体系的总物料量加上物料在体系中的总损失量^[7]，以此达到物料平衡。

3.2衡算过程

3.2.1衡算条件

（1）年产量：1000万片（片剂）

（2）年生产日：250工作日/年

（3）日生产时长：8小时

早班 8：00-12：00

午班13：00-15：00

（4）衡算基准：每小时生产能力

头孢克肟分散片：1×10000000÷（250×8）＝5000片/小时

表3.1 衡算基础表

3.2.2衡算过程

物料处方时消耗量(纯组分)

头孢克肟分散片处方：每5000片