摘 要

目的：通过以离子色谱——抑制电导检测法来测定米诺膦酸原料中的氯化物，溴化物，磷酸盐，亚磷酸盐，硫酸盐这些有关物质的含量，线性指标为基础，在对实验结果进行分析后，建立一套相关的生产质量标准供药厂进行参考。方法：采用Dionex RFIC^TMIonPacAS11的阴离子交换色谱柱进行分离。氢氧化钾淋洗液以15mmol/L的初始浓度洗脱50min；氢氧化钾溶液浓度在0.01min内升至60mmol/L后，再洗脱10min。最后以15mmol/L的浓度洗脱5min，流速为1.0ml/min。通过抑制电导检测氯离子、溴离子、磷酸根离子、亚磷酸根离子和硫酸根离子。结果：实验证明各组分分离度良好。氯离子、亚磷酸根离子、溴离子、硫酸根离子、磷酸根离子的线性范围分别是0.02~1.60（μg/ml），r=0.9998；0.05~7.89（μg/ml），r=0.9999；0.10~1.60（μg/ml），r=0.9998；0.05~1.60（μg/ml），r=0.9992；0.49~7.89（μg/ml），r=0.9986。结论：该研究方法能够较为准确的控制米诺膦酸原料药的质量标准。且操作步骤相较其他方法来说，具有灵巧性、简便性、操作要求相对较低的优势。

关键字： 离子色谱法 米诺膦酸 亚磷酸根 氯离子 溴离子 磷酸根 硫酸根

Determination of related substances in Minodronic acid by ion chromatography

Abstract

Objective: Based on the method verification, this study established an ion chromatography-inhibitory conductance detection method to determine the content of chloride, phosphorous salts, Phosphorous acid, sulfate, and bromide in Minodronic acid.

Methods: Dionex RFIC^tm IonPacAS11 anion exchange chromatography column was used for separation. The leaching liquid potassium hydroxide solution was eluted at an initial concentration of 15mmol/L for 50min. The concentration of potassium hydroxide solution was raised to 60 m mol/L within 0.01 min and then eluted 10 min. Finally, 15m mol/L potassium hydroxide solution was used for elution for 5 min at a flow rate of 1.0 ml/min. Chloride ion, bromine ion, phosphate ion, phosphite ion and sulfate ion were detected by inhibiting conductance.Results: The experimental results showed that the separation of each component was good. The linear range of chloride ion, phosphite ion, bromide ion, sulfate ion and phosphate ion were 0.02~1.60 (μg/ml), r=0.9998; 0.05~7.89 (μg/ml), r=0.9999; 0.10~1.60 (μg/ml), r=0.9998; 0.05~1.60 (μg/ml), r=0.9992; 0.49~7.89 (μg/ml), r=0.9986.Conclusion: The research method can more accurately control Minodronic acid API quality standards. The operation procedure has the advantages of dexterity, simplicity and lower operation requirements Compared with other methods.

Key words: ion chromatography; Minodronic acid; phosphite; chloride; bromide; phosphate; sulfate

目录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1米诺膦酸的基本信息 1

1.1.1米诺膦酸的测定方法简述 1

1.1.2米诺膦酸合成过程的概述 2

1.1.3米诺膦酸在临床上的运用 2

1.2离子色谱法特点 3

1.2.1 采用离子色谱法同时对多种离子测定的方法概述 3

第二章 试验方法 4

2.1离子色谱法测定米诺膦酸中有关物质方法学验证 4

2.1.1基本信息 4

2.1.2方法学验证的线性、重复性、回收率 6

2.1.3耐用性——流速的变化 13

2.1.4耐用性——淋洗液初始浓度为14mmol/l 17

2.1.5溶液稳定性——11D 19

2.1.6耐用性——淋洗液初始浓度16mmol/L 19

2.1.7耐用性——柱温25℃ 21

2.1.8耐用性——柱温35℃ 23

2.1.9中间精密度 26

2.1.10溶液稳定性—19D 29

2.1.11溶液稳定性—28D 29

2.1.12样品检测 29

2.2磷酸盐、亚磷酸盐及氯化物样品检测 32

2.2.1基本信息 32

2.2.2样品检测 32

第三章 总结与展望 34

参考文献 35

致谢 37

第一章 文献综述

1.1米诺膦酸的基本信息

米诺膦酸( minodronic acid) 属于第 3 代含氮杂环双膦酸盐的衍生物，它主要是用于治疗骨质疏松症,在一开始，它是由日本小野药品工业株式会社和Astellas 制药株式会社共同开发的一款药物，并于 2009 年 1 月被批准最先在日本上市[1]。米诺膦酸治疗骨质疏松的作用机制是通过抑制破骨细胞的骨吸收功能，通过降低在骨头内的代谢循环，为了加强骨密度[2]。拿米诺膦酸和其他药品对比来说，它具有明显的优势。例如，其造成的消化道不良反应比已上市的双膦酸盐类衍生物低。根据其他药理实验结果可知，其抑制骨吸收的活性分别是英卡膦酸二钠的2倍、阿仑膦酸钠的10倍和帕米膦酸二钠的100 倍[3]。因此它具有非常广阔的市场前景。