文 献 综 述

据报道，我国癌症患者每年新增近200万，死亡约150万，癌症已成为我国人口死亡的主要原因之一。化疗是目前治疗癌症的主要方法，但疗效不尽如人意，主要是化疗药物存在无选择性、毒副作用大、体内代谢快、治疗指数低等缺点，且化疗过程中产生的多药耐药常常导致癌症化疗达不到预期的效果[1]。

随着近年来学科和新材料，新设备的发展，抗肿瘤给药系统（Antitumor drug delivery system,ADDS）的研发已成为制药行业发展最快的领域之一。接枝共聚物胶束作为ADDS的一种，具有高效、长效、安全等特点。目前，新研究开发的具智能性的接枝共聚物胶束正成为药剂学领域的一个研究热点。实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，使大分子类物质具有较高的通透性和滞留性，简称EPR效应（enhanced permeability and retention）。胶束能通过EPR效应使药物选择性的在肿瘤部位积累和释放，达到被动靶向。通过靶细胞上特异受体对应的配体修饰，药物载体还可以达到主动靶向，使药物在肿瘤内积累增加。因此，胶束对于主动和被动靶向给药都是理想的载体，能增强疗效并降低毒副作用[2]。

卵巢癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率在妇科恶性肿瘤中占第二位，死亡率居首位[3]。目前所用的常规治疗方法（包括手术、化疗和放疗）难以提高其生存率。近十几年国际上对人类肿瘤裸鼠移植瘤研究发展迅速，到目前为止，国内尚未建立稳定的人卵巢癌裸鼠移植实体瘤模型，为配合人卵巢癌的研究需要，我们在建立人卵巢癌裸鼠移植实体瘤动物模型方面进行了一系列的研究，霉酚酸酯是一种新型免疫抑制剂，目前已被临床上广泛应用于异基因骨髓移植。

考酚酸酯（霉酚酸酯，mycophenlatemofetil,MMF）是麦考酚酸（霉酚酸，mycophenolicacid，MPA）的一种酯类衍生物。MMF无生物活性，口服后迅速水解为具活性的MPA。MMF是近年来发现的一种新型免疫抑制剂，临床上主要用于预防和治疗器官移植排斥反应。2004年的一项调查发现，79%的肾移植，48%的肝移植和75%的心脏移植患者均服用MMF[4]。MMF在1995年刚上市时，厂家未建议进行治疗药物的监测[5]。但是，临床应用研究表明，MPA的药时曲线下面积（AUC）与临床疗效和毒性有显著联系。即AUC过低时发生排斥反应的几率高，而过高时则会导致毒性反应[6]。有关研究还表明，MPA的药动学参数非常大的个体差异[7]。综合考虑到个体差异、毒副作用和长期联合用药的特点，对MMF进行药物治疗监测已经成为共识。下面是MMF的一些特点：

1. 药动学

MMF口服吸收后迅速被酯酶代谢水解为具有免疫抑制活性的代谢产物MPA。MPA通过抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制鸟嘌呤的合成，选择性的阻滞T和B淋巴细胞的增殖，进而最终产生免疫抑制作用[8]。MMF口服吸收完全1-2h后MPA血浆浓度达到峰值，进食可以使达到峰值时间推迟1h。由于MPA存在肝肠循环，服药后6-12h会出现第二次峰值，MPA在肝脏，胃肠道和肾脏代谢为葡萄糖醛酸化物和酰基化葡萄糖醛酸化物，前者无药理活性，但血浆浓度是MPA的20-100倍，可分泌入胆汁和尿液，后者具抑制IMPDH活性。MPA的平均血浆蛋白结合率为97.5%[9]，消除半衰期是17h[10]，体外研究表明，游离MPA而非结合型MPA对IMPDH有抑制作用，故认为起药理活性作用的是游离MPA。MPA的浓度受多种因素的影响，如肾功能不全，肝功能不全、食物、透析和种族等因素。

2. MMF的作用机理