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摘 要

酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，也可作为酪氨酸的类似物，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经开发为数种抗肿瘤药物。索拉非尼片作为酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制肿瘤细胞的生长。本文介绍了索拉非尼片的处方筛选、工艺及稳定性，并通过颗粒流动性、可压性、溶出度等指标，以及湿法制粒压片研制出的索拉非尼片与市售进口片的外观、溶出、含量、稳定性考察等都相近，从而得到较为理想的索拉非尼片处方。

关键词：酪氨酸激酶、索拉菲尼、稳定性、溶出度

Technology and Research toluenesulfonic prescription sorafenib tablets

Abstract

The tyrosine kinase inhibitor can be used as tyrosine kinase ATP binding and competitive inhibitor of tyrosine analogues may also be used as blocking tyrosine kinase activity, inhibition of cell proliferation, has been developed into several antineoplastic agents. Sorafenib sheet as tyrosine kinase inhibitors can inhibit the growth of tumor cells. This article describes the prescription screening process and the stability of sorafenib tablets, and through the particle flowability, compressibility, dissolution and other indicators, as well as wet granulation tabletting developed sorafenib tablets with commercial imports film appearance, dissolution, content and stability of so close, resulting in more ideal sorafenib tablets prescription.

Key words: Tyrosine kinases, sorafenib, stability, dissolution

目 录

摘要 I

ABSTRACT II

一、文献综述 1

1.1 索拉菲尼的研究概述 1

1.1.1 索拉菲尼的研究现状和发展前景 1

1.1.2 药物简介 1

1.1.3 药理机制 2

1.1.4 药代动力学 3

1.1.5 临床研究 3

1.1.6 立题依据 4

二、试验部分 6

2.1 仪器和试药 6

2.1.1 仪器 6

2.1.2 试药 6

2.2 处方筛选 7

2.2.1 规格、剂型的确定 7

2.2.2 辅料的选择 7

2.3 索拉菲尼处方的筛选 7

2.4 工艺研究 8

2.4.1 工艺筛选 8

2.4.2 制备工艺流程 9

2.5 质量研究 9

2.5.1溶出介质的选择 9

2.5.2 溶出度测定方法 10

2.5.3 标准曲线 10

2.5.4 溶出回收率测定 14

2.5.5 溶液稳定性 14

2.5.6溶出曲线…………………………………………………………………….15

三、讨论 19

四、参考文献 20

五、致谢 22

一、文献综述

1.1 索拉菲尼的研究概述

1.1.1 索拉菲尼的研究现状和发展前景

肿瘤（癌症）的发病率正在不断上升，已成为严重危害人类健康的常见疾病，如何合理选择高效安全的抗肿瘤药物具有重要意义。根据世界卫生组织（WHO）的报道，当前全世界每年新发现癌症病人约1200万人，死亡600万人；平均每天有1.7万人死于癌症，即每5秒钟就有1个人因癌症致死。据世界卫生组织专家预测，在未来25年内，全世界将有3亿人罹患肿瘤，其中有1亿人因此死亡。我国卫生部最近公布的资料显示，无论是在城市或是在农村，癌症的发病率已经超过了心血管疾病，上升到第一位^[1]。目前在肿瘤的综合治疗中，药物治疗占有重要地位^[2]。

酪氨酸激酶在肿瘤的发生、发展过程中起着非常重要的作用，以酪氨酸激酶为靶点进行药物研发已成为国际上抗肿瘤药物研究的热点。酪氨酸酶抑制剂在临床上通过抑制肿瘤细胞的损伤修复、使细胞分裂阻滞在G1期、诱导和维持细胞凋亡、抗新生血管形成等多途径实现抗肿瘤效果；其抗癌谱广，已经成为治疗各种癌症疾病的一线用药。索拉非尼(sorafenib)是一种双芳基尿素类口服多激酶抑制剂，它具有双重抗肿瘤作用，一方面能够抑制Raf21和B2Raf丝氨酸和苏氨酸激酶的活性，从而抑制RAS/RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤细胞增殖^[3]。另一方面，通过抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、VEGFR-3、血小板衍生的生长因子受体-β（PDGFR-β）和c-KIT原癌基因，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用^[4]。与口服溶液相比，索拉非尼片的相对生物利用度为38%~49%；高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29%。索拉非尼达峰时间约为3小时，平均消除半衰期约为25~48小时，血浆蛋白结合率为99.5%。Ⅰ～II期临床显示了其良好的耐受性、安全性及抗肿瘤活性，Ⅲ临床试验结果再次证实索拉非尼能明显延长晚期肾细胞癌患者的无进展生存期和总生存期,显示了明显的抗肿瘤活性。与其它药物联合应用显示了良好的耐受性和治疗前景^[5]。

1.1.2 药物简介

索拉非尼(sorafenib)；化学名称： 4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N2-甲基吡啶-2-羧酰胺-4-甲苯磺酸盐；索拉非尼结构式如图1，分子式：C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃ ；分子量：464.82

图1-1索拉非尼(sorafenib)结构式

1.1.3 药理机制

索拉非尼对多种激酶都具有抑制作用，它可以抑制血管内皮生长因子受体(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)、血小板源性生长因子受体-β(platelet-derived growth factor receptor-β,PDGFR-β)、干细胞生长因子(stem-cell growth factor, c-kit)、Fms样酪氨酸激酶3 (Fms-like tyrosine kinase-3, Flt-3) 等^[6]，但对表皮生长因子受体和蛋白激酶C没有抑制效果^[4]。索拉非尼主要具有双重作用机制：一是通过抑制Raf/MEK/ERK通路直接作用于肿瘤；二是通过抑制VEGFR、PDGFR和kit阻止肿瘤组织内新生血管的生成^[7]。

MAPK信号通路是第一个阐明细胞膜到细胞核的信号通路^[8]。由Ras/Raf/MEK/ERK信号转导级联组成， 可以调节细胞的生长、增殖及其他细胞内的活动。Raf是一种丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr) 蛋白激酶，可以与Ras相互作用，继而激活有丝分裂原活化蛋白激酶MEK1和MEK2^[9-11]。MEKl和MEK2又相继使细胞外信号调节激酶ERKl和ERK2磷酸化及活化， 并易位至胞核，刺激转录启动和转译激活途径，导致细胞增殖。索拉非尼通过抑制Raf激酶的活性, 从而抑制Ras/Raf/MEK/ERK信号传导通路, 抑制肿瘤细胞的增殖。

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