论文总字数：25281字

摘 要

替加环素是第一个被准许上市的甘氨酰环素类抗生素，与四环素类抗生素在构造上有许多相似的地方，但其抗菌谱范围及耐受性等方面要明显优于传统四环素类药物，其广阔的抗菌谱，使得药物不易产生耐受性，不良反应少，临床运用便利，主要适合用于成人感染时的医治。其注射剂起先是由美国惠氏公司研发，后在中国申请进口。但替加环素在空气中易氧化，遇高温、光不稳定，其制剂仿制难度较高，本课题依据替加环素的理化个性，通过前期文献调研，对替加环素注射剂的处方及制备工艺进行了系统的筛选，结果得到了符合USP标准的注射用替加环素。

处方筛选与工艺研究：以替加环素的有关物质为主要考察指标，确定其最佳处方和制备工艺。本品以乳糖为赋形剂，以1.0mol/L的盐酸来调节，并作为pH调节剂，配液全程氮气保护，严格控制水温和搅拌频率，药液经钛棒脱炭和两道0.22μm滤器除菌过滤后灌装，冻干，充氮压塞，轧盖，灯检，包装制成。制得的自制样品水分、酸度、有关物质及含量测定等各项质量考察指标均与国外市售品Tygacil ^®比较基本一致，无明显差异。研讨结果显示，该处方设计是正当的，制备工艺稳固，产品品质可控。3个月加速试验结果表明，本品在密封，在凉暗处（避光并不超越20℃）条件下保管时，理化性质稳定。

关键词：注射用替加环素 处方筛选 工艺研究

Study on the formulation of tigecycline injection

Abstract

Tigecycline is the first to be listed in the glycyrrhetinic antibiotics, and tetracycline antibiotics in the structure of many similarities, but its antibacterial spectrum and the emergence of resistant bacteria and other aspects to be significantly better than the traditional tetracycline Drugs, the antibacterial spectrum is more extensive, and less prone to drug resistance, less adverse reactions, clinical use of convenience, mainly for adult complex skin and soft tissue infections, and complex intraperitoneal infection when the treatment. Tigecycline injection was first developed by Wyeth Pharmaceuticals in the United States, listed in the United States in June 2005, listed in the EU in May 2006, 2010, the United States Wyeth company in China for import, trade name Thai Pavilion, specifications for 50 mg. However, tigecycline is easy to oxidize in the air. In case of high temperature and light instability, the preparation is easy to be imitated. Based on the physical and chemical properties of tigecycline, Preparation process was systematically screened, the results obtained in line with the USP standard injection of tigecycline.

Prescription Screening and Process Study: The related substances of tigecycline as the main indicators to determine the best prescription and preparation process. This product is lactose as excipient, 1.0mol / L hydrochloric acid to adjust, and as a pH regulator, liquid full nitrogen protection, strict control of water temperature and stirring frequency, the liquid by titanium rod decarburization and two 0.22μm Filter sterilization filter filling, freeze-drying, nitrogen pressure plug, rolling cover, light inspection, packaging made. The quality indexes of the prepared samples were consistent with those of the commercially available Tygacil ®, and there was no significant difference. The results of the study show that the prescription design is justified, the preparation process is firm and the product quality is controllable. 3 months to accelerate the test results show that the goods in the sealed, in the dark place (darkness does not exceed 20 ℃) under the conditions of storage, physical and chemical properties of stability.

KeyWords: Tigecycline for Injection；Prescription screening；handicraft Research

目 录

摘 要 I

Abstract II

目 录 III

第一章 文献综述 1

1.1 替加环素的研究概况 1

1.1.1 替加环素国内外研究情况 1

1.1.2 替加环素作用机制和药理毒理 2

1.1.3 替加环素临床研究情况及不良反应 2

1.2 立题依据及研究思路 3

第二章 注射用替加环素处方制备及工艺研究 5

2.1 实验材料与仪器 5

2.1.1 实验材料 5

2.1.2 实验仪器 5

2.2 基本处方 6

2.2.1 原料 6

2.2.2 辅料 6

2.3 检测方法 6

2.3.1 可见异物 6

2.3.2 溶液澄清度 7

2.3.3 水分 7

2.3.4 有关物质 7

2.3.5 含量 7

2.4 处方与工艺筛选 7

2.4.1 主药和辅料的投料顺序 7

2.4.2 赋形剂及其用量的选择 8

2.4.3 溶液pH值范围的选择 9

2.4.4 注射用水温度的选择 10

2.4.5 活性炭用量的选择 10

2.4.6 是否充氮保护 11

2.4.7 处方的确定 11

2.5 生产工艺的研究 12

2.5.1 生产工艺的选择和优化 12

2.5.2 工艺流程图 14

2.6 稳定性试验 15

2.6.1 影响因素试验 15

2.6.2 配伍稳定性试验 18

2.6.3 加速试验 20

2.7 小结 23

第三章 结论与展望 25

3.1 结论 25

3.1.1 注射用替加环素处方工艺研究 25

3.2 展望 26

参考文献 27

第一章 文献综述

1.1 替加环素的研究概况

1.1.1 替加环素国内外研究情况

众所周知,目前人类正面临着几大病原微生物的威胁，一是抗生素滥用爆发的新耐药菌株，二是艾滋病病毒，三是耐多药的结核菌。抗生素常态化使用的结果，带来了极为重大的结果——细菌耐药性问题也越来越突出 ^[1,2]。据统计，美国在使用抗生素时由于抗生素耐药性而导致死亡人数增加，只单医院就有约2000000患者感染，而死亡人数高达90000多人，这些感染中大概70%的人会对至少一种药物产生耐药性，有的甚至更多，已经对社会造成一定影响，每年用于医疗支出至少有40-50亿美元。据网上数据分析，我国运用抗菌药物医治也很广泛，门诊仅感冒病患抗菌药物运用率约有75%，住院患者有79%运用抗菌药物，而外科手术时运用抗菌药物的状况更广泛，已经高达95%，这已经远远超越英国水平的22%，超越世界平均水平的30%。变异细菌的耐药性使得人类加大了对新型抗菌药的需要，抗生素抗药性和并发感染成为全球范围内广受关注的问题。为对付新出现的超级细菌，除了要加强抗生素管理和控制，还需要积极参与对付超级细菌相关药物的研究和生产。替加环素应运而生，成为合乎时代需要的、新型 抗菌素^[3]。

替加环素是一种抗生素，临床上主要用于18周岁及以上的患者产生复杂皮肤及其软组织感染（cSSSIs）和复杂腹腔内感染（cIAIs）时的医治^【4,5】。替加环素（Tigecycline）的构造式为：

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