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摘 要

随着时代的发展，白血病已经成为人类健康的重大隐患，白血病的发病率一直占儿童恶性肿瘤的首位，CML发病机理是造血干细胞的9号染色体上的ABL基因与22号染色体上的BCR基因发生易位，从而导致费城染色体的形成，该染色体上的融合基因编码BCR-ABL产生的蛋白质具有持续的络氨酸激酶的活性[6]。该染色体上的融合基因编码产生的蛋白质具有络氨酸激酶的活性，它通过一系列的信号转导使底物不断磷酸化，促使细胞不可控地增殖。尼洛替尼作为酪氨酸激酶抑制剂是治疗慢性粒细胞型白血病的一线药物。本文旨在研究尼洛替尼的合成路线及反应温度，反应时间，投料比，碱的种类等对反应中间体收率的影响，从而确定一条符合生产、环境要求的尼洛替尼的最佳合成工艺。

关键字：慢性粒细胞型白血病 尼洛替尼 合成工艺

Study on the synthesis of nilotinib

Abstract

With the development of the times, leukemia has become a major hidden danger to human health. The incidence of leukemia has always been the first malignant tumor in children. The pathogenesis of CML is the translocation of ABL gene on chromosome 9 and BCR gene on chromosome 22 of hematopoietic stem cells, which leads to the formation of Philadelphia chromosome. The fusion gene on this chromosome encodes the protein produced by BCR-ABL. It has continuous activity of tyrosine kinase [6]. The protein encoded by the fusion gene on this chromosome has the activity of a complex kinase, which phosphorylates the substrate continuously through a series of signal transduction and promotes uncontrollable cell proliferation. The aim of this paper is to determine an optimum synthetic process of nilotinib which meets the requirements of production and environment.

Key words: Chronic granulocytic leukemia； Nilotinib； Synthetic process

目录

摘要 Ⅰ

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1 慢性粒细胞白血病简介 1

1.2 慢性粒细胞白血病药物 1

1.3 尼洛替尼概况 1

1.3.1 简介 1

1.3.2 结构 2

1.3.3药理作用 2

1.3.4不良反应 2

1.4 本文的研究目的及内容 2

第二章 实验方法 4

2.1 合成路线 4

2.2 实验仪器和试剂 4

2.2.1 仪器 4

2.3 实验步骤 6

2.3.1 3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(2)的合成 6

2.3.2 3-[(氨基亚胺甲基)氨基]-4-甲基苯甲酸乙酯盐酸盐(3)的合成 6

2.3.3 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(4)的合成 7

2.3.4 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(5)的合成 7

2.3.5 3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(7)的合成 8

2.3.6 尼洛替尼(8)的合成 8

第三章 结果与讨论 10

3.1 3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(2)的合成 10

3.1.1 反应温度对收率的影响 10

3.1.2 反应时间对收率的影响 10

3.1.3 原料投料比对收率的影响 11

3.1.4 最佳工艺条件验证 11

3.1.5 小结 12

3.2 3-[(氨基亚胺甲基)氨基]-4-甲基苯甲酸乙酯盐酸盐(3)的合成 12

3.2.1 时间对收率的影响 12

3.2.2 温度对收率的影响 12

3.2.3 原料投料比对收率的影响 13

3.2.4 最佳工艺条件验证 13

3.2.5 小结 14

3.3 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(4)的合成 14

3.3.1 原料投料比对收率的影响 14

3.3.2 反应温度对收率的影响 15

3.3.3 碱的种类对收率的影响 15

3.3.4 最佳工艺条件验证 16

3.3.5 小结 16

3.4 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(5)的合成 16

3.4.1 反应溶剂配比对收率的影响 16

3.4.2 碱的种类对收率的影响 17

3.4.3 碱的用量对收率的影响 17

3.4.4 时间对收率的影响 18

3.4.5 最佳工艺条件验证 18

3.4.6 小结 19

3.5 3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺(7)的合成 19

3.5.1 配体对收率的影响 19

3.5.2 不同的碱对收率的影响 20

3.5.3 不同芳香卤化物对收率的影响 20

3.5.4 不同催化剂对收率的影响 21

3.5.5 最佳工艺条件验证 21

3.5.6 小结 22

3.6 尼洛替尼的合成 22

3.6.1 缩合体系对收率的影响 22

3.6.2 缩合剂的量对收率的影响 23

3.6.3 碱对收率的影响 23

3.6.4 最佳条件验证 24

3.6.5 小结 24

第四章 结论与展望 25

参考文献 26

附图 28

致谢 34

第一章 文献综述

1.1 慢性粒细胞白血病简介

白血病是危害老人和儿童身体健康和生活质量的重大危害之一，据资料显示，白血病的发病率为5.68/10万，死亡率为4.17/10万。并且至今一直处于缓慢上升趋势。白血病多发生在儿童身上，占儿童恶性肿瘤发病率的1/3。30岁左右成年人发病率较低，随着年龄的增长，白血病的发病率持续上涨，尤其是老年人的发病率甚至超过了儿童。随着经济和科技的飞速发展，环境污染日益严重，包括空气污染、化学污染、辐射污染等。家长的不良习惯例如抽烟、酗酒会加大儿童的发病率[1-4]。

CML约占白血病的15％-20％，大约每10万人有1-2人患有该病，发病率随着年龄的增加而增加，集中在50岁以上人群[5]。是一种缓慢的发病过程，可分为慢性期、加速期和急变期。研究表明绝大多。数CML患者的发病机理是造血干细胞的9号染色体上的ABL基因与22号染色体上的BCR基因发生易位，从而导致费城染色体的形成，该染色体上的融合基因编码BCR-ABL产生的蛋白质具有持续的络氨酸激酶的活性[6-8]，它通过一系列的信号转导使底物不断磷酸化，促使细胞不可控地增殖。患有CML的病人症状表现为乏力、食欲不振、腹部胀满、盗汗和体重降低[9-13]。

1.2 慢性粒细胞白血病药物

酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

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