论文总字数：18352字

摘 要

目的：癌症是人类的头号杀手，化学药物治疗（化疗）和放射治疗是目前应用最普遍的治疗方法，但是这样的治疗方式并没有显著提高癌症患者的生存率。当前以纳米材料作为载体负载造影剂用于单光子发射计算机断层显像和X-射线断层扫描技术（SPECT/CT）靶向显像和放射性核素治疗多模态成像，这种诊疗试剂应用较多，但在肿瘤部位的富集量较低，因此限制了精准的诊断以及更早发现确诊，给治疗提供帮助。如何使药物在肿瘤部位达到高富集和获得精准的临床医学成像成为亟待解决的问题。基于上述，本实验选用两性离子烷氧苯基酰磺酰胺（APAS）修饰纳米载体，其具有pH响应电荷翻转的特性，即在肿瘤细胞弱酸性的环境下，APAS分子发生电荷翻转显正电性与癌细胞表面的负电荷结合，因此可以提高药物对肿瘤的靶向性以及在肿瘤部位的富集度，从而提高药物的诊断和治疗效果。

方法：本论文首先以端羧基甲氧基聚乙二醇（mPEG-COOH）、MAL-PEG-SVA（马来酰亚胺PEG琥珀酰亚胺戊酸酯）、3-（4′-羟基苯基）丙酸OSu（HPAO）、两性离子烷氧苯基酰磺酰胺（APAS）和异硫氰酸荧光素（FI）形成多功能聚乙烯亚胺（PEI）模板剂，然后乙酰化纳米颗粒表面残留的氨基,硼氢化钠还原氯金酸形成金纳米颗粒。最后通过HPAO用¹³¹I标记PEI表面，制备出新型纳米探针（¹³¹I-APASAu PNPs ）。

结果：本实验合成的¹³¹I-APAS-Au PNPs电荷翻转型的功能化聚乙烯亚胺包裹金纳米颗粒具有高的肿瘤摄取和放射性稳定性。纳米载体系统有望用于SPECT/CT 双模态成像且可用于放射性核素治疗。

结论：电荷翻转型的碘-131标记功能化聚乙烯亚胺包裹金纳米颗粒有助于更好地用于临床医学成像(SPECT/CT)，更好定位和诊断癌细胞。

关键词：聚乙烯亚胺 两性离子 金纳米颗粒 SPECT/CT显像 放射性核素治疗

Construction and in vitro imaging application of ¹³¹Ilabeled functionalized polyethyleneimine coated gold nanoparticles

Abstract

Objective: Cancer is the number one killer of human beings. Chemotherapy and radiotherapy are the most commonly used treatment methods at present, but such treatment does not significantly improve the survival rate of cancer patients. At present, nanomaterials are used as carrier loaded contrast agents for single photon emission computed tomography (SPECT) and X-ray tomography (SPECT / CT) targeted imaging and radionuclide therapy multimodal imaging. This diagnostic and therapeutic agent is widely used, but its concentration in tumor site is relatively low, so it limits accurate diagnosis and early detection and diagnosis, and provides help for treatment. How to make the drug in the tumor site to achieve high concentration and obtain accurate clinical medical imaging has become an urgent problem. Based on the above, in this experiment, the amphoteric alkoxyphenyl sulfonamide (APAS) was selected to modify the nano carrier, which has the characteristics of pH responsive charge reversal, that is, in the weak acidic environment of tumor cells, APAs molecules have charge reversal positive and negative charge binding on the surface of cancer cells, so it can improve the targeting of drugs to tumors and the concentration of drugs in tumor sites, so as to improve the The diagnosis and treatment effect of high drugs.

Methods: in this paper, the multi-functional polyethyleneimine (PEI) template was firstly formed by carboxy terminated methoxy polyethylene glycol (mpeg-cooh), mal-peg-sva, (maleimide peg succinimide valerate), 3 - (4 ′ - hydroxyphenyl) propionic acid OSU (HPAO), amphoteric alkoxyphenyl sulfonamide (APAS) and fluorescein isothiocyanate (FI), and then acetylated nanoparticles were prepared The residual amino group and sodium borohydride can be used to reduce and capture gold nanoparticles. Then, a new type of nanoprobe (¹³¹I-APASAu PNPs) was prepared by HPAO labeling Pei surface with ¹³¹I.

Results: the ¹³¹I-APASAu PNPs synthesized in this study have high tumor uptake and radioactivity, and can be used in radionuclide therapy. Composite nanoparticles have the ability to target tumor cells and tumor sites with SPECT / CT dual-mode imaging

Conclusion: the gold nanoparticles coated with ¹³¹I labeled functional polyethyleneimine can be used in clinical imaging (SPECT / CT) for better localization and diagnosis of cancer cells.

Keywords: PEI; Au PNPs; zwitterion; SPECT / CT imaging; radionuclide therapy

目录

摘要 I

Abstract II

目录 V

第一章 文献综述 1

1.1 癌细胞 1

1.1.1 癌细胞的特点 1

1.1.2 癌症的诊断以及治疗 2

1.2 医学成像 2

1.2.1 核医学成像 2

1.2.2 造影剂 3

1.2.3 纳米探针研究进展 3

1.3 PEI的性质及应用 4

1.4 金纳米颗粒 4

1.5 选题的意义以及研究内容 4

1.5.1 本论文的主要内容 4

1.5.2 本论文的研究意义及目的 5

第二章 实验方法 7

2.1 实验仪器 7

2.2 实验试剂 8

2.3 样品的制备 9

2.3.1 ¹³¹I-APASAu PNPs 的制备 9

2.3.2 对照材料未经APAS-SH修饰的Au PENPs的制备 11

2.4 表征技术 11

2.4.1 氢核磁共振波谱 11

2.4.2 紫外可见光谱 12

2.4.3 表面电位 12

2.4.4 放射化学纯度 12

第三章 结果与讨论 13

3.1 ¹³¹I-APAS-Au PNPs的表征 13

3.1.1 氢核磁共振图谱 13

3.1.2 紫外可见吸收光谱图分析 15

3.1.3 表面电位分析 16

3.1.4 放射化学纯度分析 17

第四章 结论与展望 19

4.1 结论 19

4.2 课题研究展望 19

参考文献 20

致谢 22

文献综述

随着癌症的发病率以及死亡率的逐年升高，单一的化疗、外科手术和放疗等治疗手段和医学成像已不能满足当前的临床需要，唯有诊断与治疗时时监控，才能更好地控制住癌症的恶化。如何尽早确诊疾病和获得全面准确的病变部位生理信息已成为当前迫切的需要。

纳米材料在生物医学邻域发展迅速尤其在肿瘤的诊断和治疗方面，例如用于体外肿瘤细胞的核医学成像和放射性核素治疗。随着纳米技术发展日益成熟，越来越多的纳米材料用于生物医学，如：纳米金由于其高的电密度、强散射、易于表面修饰、高的相对表面积和良好的生物相容性等特性，基于上述，各种基于金（Au）纳米颗粒CT造影剂应运而生。金纳米颗粒也逐步变为一种载体平台，具有结合免疫球蛋白、寡肽、荧光素、亲和素和链酶亲和素等, 集目标靶向造影、免疫印迹、药物传送等作用于一身，完全可以满足从组织到生物大分子, 从 体外到体内多种生物成像方法和药物载体^[1]。然而理想的纳米粒子系统应当具有以下几点：无明显的免疫反应、较高的稳定性、较长血药循环时间、代谢动力学可控^[2]。

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