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摘 要

肾细胞癌是一类恶性肿瘤，严重威胁人类的生命健康。现在市场上主要有依维莫司，阿昔替尼，尼古鲁单抗和来伐替尼联合依维莫司四种对应治疗药物。但随着时代发展，人们已经不能接受这些传统抗癌药在治疗肾细胞癌时带来的不良反应以及相应的繁琐治疗方案。为此，新型抗癌药的开发成为研究热点，而本课题所研究的卡博替尼就是一种新型抗癌药。

卡博替尼是多种受体酪氨酸激酶的抑制剂，FDA在2016年4月25日批准将其用于治疗晚期肾细胞癌患者中已接受过抗血管生成治疗的人群。该药物由美国Cabometyx和Exelixis公司研究开发，它不但克服了许多传统抗癌药的缺陷，而且相较于其他新型抗癌剂也有独特优势，同时卡博替尼用于晚期肾细胞癌的临床阶段取得了突破性进展，商业价值显著，市场前景良好。

本课题通过查阅国内外相关文献，找到了多种合成卡博替尼关键中间体的方法，通过实验最终确立了以丙二酸和丙酮为起始原料的合成路线。该路线较于之前的其他方法，更为简单高效，绿色环保，降低了实验的投入成本，产品的品质和产率都得到了提高，为卡博替尼提供了一条行之有效的工业化生产路线。

关键词：新型抗癌药 受体酪氨酸激酶抑制剂 卡博替尼中间体 药物合成

Synthesis of key intermediates for CBTN

Abstract

Renal cell carcinoma is a type of malignant tumor that seriously threatens human life and health. At present, there are mainly four corresponding therapeutic drugs on the market, everolimus, axitinib, niculuzumab and levatinib combined with everolimus. However, with the development of the times, people can no longer accept the adverse reactions brought by these traditional anti-cancer drugs in the treatment of renal cell carcinoma and the corresponding cumbersome treatment programs. For this reason, the development of new anticancer drugs has become a research hotspot, and the carbotinib studied in this topic is a recently developed new anticancer drug.

Carbotinib is an inhibitor of multiple receptor tyrosine kinases, and on April 25, 2016 the FDA approved its use for the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma who have received anti-angiogenic therapy. The drug is researched and developed by Cabometyx and Exelixis in the United States. It not only overcomes the shortcomings of many traditional anticancer drugs, but also has unique advantages compared to other new anticancer drugs. At the same time, carbotinib is used in the clinical stage of advanced renal cell carcinoma Breakthroughs have been made, with significant commercial value and good market prospects.

In this topic, through consulting relevant domestic and foreign literatures, we found a variety of methods for synthesizing key intermediates of carbotinib, and finally established a synthetic route using malonic acid and acetone as starting materials through experiments. Compared with the previous methods, this route is simpler and more efficient, environmentally friendly, reduces the cost of experiment input, and improves the quality and yield of the product, providing Kabotinib with an effective industrial production route .

Keywords:Novel Anticancer drugs; Receptor tyrosine kinase inhibitor; Cabozantinib intermediate;Drug synthesis

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1前言 1

1.2肾细胞癌简介 1

1.2.1肾细胞癌分类 1

1.2.2肾细胞癌病理学基础 2

1.2.3肾细胞癌的临床表现 2

1.2.4肾细胞癌治疗现状 2

1.3卡博替尼简介 3

1.3.1卡博替尼的发展史 3

1.3.2卡博替尼的药物概况 3

1.3.3卡博替尼的作用机制 4

1.3.4卡博替尼的药动学 4

1.3.5卡博替尼的临床研究 5

1.3.6文献中提及的部分卡博替尼工艺路线 6

1.3.7 卡博替尼的市场展望 9

1.4 研究意义及目的 10

1.4.1 研究意义 10

1.4.2 研究目的 10

第二章 CBTN关键中间体的合成 11

2.1合成工艺路线的选择 11

2.2实验仪器及药品 12

2.3 CBTN关键中间体的合成 14

2.3.1 中间体丙二酸亚异丙酯的合成 14

2.3.2 中间体5-[(3,4-二甲氧基苯基氨基)亚甲基]-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮的合成 15

2.3.3中间体4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉的合成 15

2.3.4 中间体4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的合成 16

2.3.5 中间体4-（6,7-二甲氧基喹啉-4-氧基）-苯胺的合成 16

2.4讨论 17

2.4.1 第一步反应中温度、催化剂、投料比、重结晶溶剂的选择 17

2.4.2中间体 4-羟基-6,7-二甲氧基喹啉的制备探讨 18

2.4.3中间体4-氯-6,7-二甲氧基喹啉的合成反应中催化剂和反应时长的选择 19

2.5 反应进度监测及产物确定 20

2.6 三废处理方案 20

结 论 22

参考文献 23

第一章 文献综述

1.1前言

肾细胞癌是较为普遍的肿瘤疾病之一，其病变部位一般位于泌尿小管的上皮系统，因此也被叫做肾腺癌，在成人肾恶性肿瘤中的发病比例约为85％^[1]。其中肾透明细胞癌是最为普遍的几种病理类型之一，约占肾恶性肿瘤的85％-90％^[2-5]。根据调查，肾癌在中国泌尿生殖系统肿瘤的发病人群占比仅次于膀胱肿瘤，位列第二，同时死亡率极高，严重危害人们的生命健康。此外，国际上肾细胞癌的发病率普遍存在国际差异，欧美人群发病比例显著高过亚洲国家人群，印度人和日本人的发病率普遍较低，而城市发病率则要高过农村^[6]。

1.2肾细胞癌简介

1.2.1肾细胞癌分类

2004年WHO根据肾细胞癌的各方面理论特点，例如影像学和一系列临床表现等,提出了一种全新的肾细胞癌分类^[7]，见表1-1

表1-1：肾细胞癌分类

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