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摘 要

随着经济社会的迅速发展，人口老龄化加速，癌症发病率越来越高。到目前，已经有很多抗癌药用于临床治疗，但这些药大都价格昂贵且选择性不高，在对癌症治疗的同时也会对人体正常的细胞造成极大的伤害。泛素化信号通路主要是负责调节细胞内蛋白质的降解，NEDD8信号通路主要是用来修饰一些小分子蛋白， NAE是NEDD8信号通路第一步反应所需的酶，叫NEDD8活化酶。抑制NAE的活性，将导致细胞内的泛素化途径受到影响从而导致肿瘤细胞的死亡。目前已经报道了多种NAE抑制剂，其中大多数具体成药性差，耐药性高等缺点，目前只有MLN4924进入临床二期实验。本课题组以化合物SM1为起始物料，通过变换苯环上取代基的相对位置，按照生物电子等排原理，结合分子对接技术，设计合成了新型NAE抑制剂，这里先命名为化合物M。新合成的化合物M是以前没有提出过的新化合物，经过¹H-NMR和ESI-MS 的检测，其结构得到了确证。通过生物活性评价得知，新合成的化合物对癌细胞显示出不同程度的抑制，但是其具体的作用机制还需要再通过研究去确认。

关键词:NAE抑制剂 癌症 合成

Synthesis and comprehensive evaluation of NAE inhibitors

Abstract

With the rapid development of economy and society, the aging of population is accelerating, and the incidence of cancer is getting higher and higher. So far, there have been a lot of anticancer drugs used in clinical treatment, but most of these drugs are expensive and not very selective, while the treatment of cancer will also cause great damage to the normal cells of the human body. Ubiquitin, signaling pathway is mainly responsible for regulating the degradation of protein in the cell, NEDD8 signaling pathway is mainly used to modify a few small molecular protein, one of the substrate is the ubiquitin-proteasome pathway enzyme that is required to the third step response of 

ubiquitin E3 ligase subunits, NAE is NEDD8 signaling pathways an enzyme needed for the reaction of the first step, called NEDD8 activate enzymes. Inhibition of NAE activity will affect the intracellular ubiquitination pathway leading to the death of tumor cells. Currently, a variety of NAE inhibitors have been reported, most of which are of poor chemogenicity and high drug resistance. Currently, only MLN4924 has entered the phase II clinical trial. Taking no. Taking compound SM1 as the starting material, this research group designed and synthesized a new type of NAE inhibitor by changing the relative position of substituents on the benzene ring, in accordance with the principle of bioelectron equiarrangement, and in combination with the molecular docking technology. Let's call it compound M. The newly synthesized compound M was a new compound that had not been proposed before, and its structure was confirmed by ¹H-NMR and ESI-MS detection. According to the bioactivity evaluation, the newly synthesized compounds showed different degrees of inhibition on cancer cells, but the specific mechanism of action still needs to be confirmed through research.

Key words: NAE inhibitor; Cancer; synthetic

目录

摘要 I

ABSTRACT Ⅱ

第一章 文献综述 1

1.1研究背景 1

1.2 NEDD8途径 1

1.2.1 NEDD8信号通路 1

1.2.2 NEDD8的作用机制 2

1.3 neddylation信号通路 3

1.3.1 泛素-蛋白酶体系统（UPS）的功能 3

1.3.2 参与Neddylation修饰的关键酶 4

1.3.3 蛋白质Neddylation的生物学效应 5

1.4 NAE抑制剂的研究 5

1.4.1 AMP类似物 5

1.4.2 6, 6'-扁柏双黄酮 8

1.4.3 脱氧鸭嘴花碱酮类NAE抑制剂 8

1.4.4 金属络合物类NAE抑制剂 10

1.4.5 绕丹宁类NAE抑制剂 10

1.4.6 哌拉西林 11

1.5 小结 12

第二章 实验部分 13

2.1用化合物SM1合成中间体2 13

2.2中间体2合成中间体3 13

2.3中间体3合成中间体4 14

2.4中间体4合成化合物M 14

2.5 对化合物M进行¹H-NMR、ESI-MS 结构分析 15

第三章 总结与展望 17

3.1 总结 17

3.2 展望 17

参考文献 18

致谢 20

第一章 文献综述

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