文 献 综 述

氢可酮( Hydrocodone)为半合成的麻醉、镇痛和镇咳药物，具有和可待因特性相似的多种活性，这些作用大多数和中枢神经系统及平滑肌有关。也就是说它是可以用来止痛的一种麻醉药。氢可酮作为一种镇痛药已经使用了几十年，并作为一种适用于患有急性和慢性疼痛的病人的常见处方药。已上市品种：氨酚氢可酮片(Paracetamoland Hydrocodone Bitartrate Tablets)，为重酒石酸氢可酮5mg和对乙酰氨基酚500mg。

氨酚氢可酮片镇痛强度比吗啡稍强，用于中重度疼痛的治疗，尤其是急性中重度疼痛，包括创伤及外科手术后疼痛、肌肉疼痛、头痛、牙痛、痛经、癌症引起的疼痛等。剂量应根据患者疼痛程度及其对药物的反应予以调整。但是应明确：持续用药，机体将对二氢可待因酮产生耐受性，并且，不良反应的发生和剂量相关。 通常成人用量为：每4-6小时1-2片，可达镇痛作用。24小时的总用药量不应超过5片。不良反应为恶心, 呕吐, 便秘, 嗜睡, 意识混乱, 中枢神经系统异常, 心血管疾病, 口干, 出汗, 脸红, 性欲降低, 瞳孔缩小, 惊厥。严重不良反应: 呼吸抑制。FDA妊娠分级：动物研究证明药物对胎儿有危害性（致畸或胚胎死亡等），或尚无设对照的妊娠妇女研究，或尚未对妊娠妇女及动物进行研究。本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后，方可使用。慎用：头颅外伤，急性酒精中毒, 惊厥性疾病，颅内压升高，老年人, 衰弱者，甲状腺机能低下, 肾上腺皮质功能不全, 哮喘, 肾或肝损害，前列腺肥大, 低血压, 休克，炎症或阻塞性肠道疾病, 重症肌无力，药物依赖的患者，lt;1岁的儿童，妊娠哺乳期妇女慎用。

氢可酮有成瘾性，并极有可能被滥用。如果病人发生药物依赖，会有心理上的和生理上的戒断症状。长期应用时，耐受性也是一个问题，需要较高的剂量才能缓解疼痛。酒精会增加氢可酮精神上和情感上的副作用，例如困倦和情绪改变。病人应用氢可酮的时候应该避免饮酒。较高剂量时，氢可酮能引起呼吸抑制，可能导致病人呼吸频率降低，有潜在危险性。

氢可酮通过身体代谢变成氢吗啡酮、去甲基氢可酮与其他分子更小的代谢产物。虽然氢可酮已经被研究发现具有活泼性，但其化合物氢吗啡酮被证明更活泼。氢可酮与细胞色素P450(CYP)的同型相互影响的氧化代谢已经被研究的很透彻了。由于氢可酮可以在生物体内转化成另一种处方麻醉剂,氢吗啡酮，因此通过检测其在生物体内的活性代谢产物对于计算氢可酮的体内利用率不是最好的方法。而在另一方面，去甲基氢可酮虽不能作为一种有效的处方药，但其可帮助氢可酮被更被有效率地使用。研究已发现几种关于测试氢可酮在血液或血浆中的定量方法。然而却无法检测或定量氢可酮的去甲基代谢产物。在另外一些研究中，已发现对于氢可酮、氢吗啡酮和去甲基的定量方法。然而,这些研究的基质是生物肝微粒体或尿液。目前，使用 SPE和LC#8211;MS#8211;MS 检测血液中氢可酮、氢吗啡酮和去甲氢吗啡酮的研究方法已被极大程度地验证和应用于关于管理使用氢可酮的药代学研究。

药理毒性：目前认为，氢可酮和其它阿片类药物的作用机理，可能和中枢阿片类受体有关。除了镇痛外，麻醉药品还可引起嗜睡、情绪改变和精神朦胧。对乙酰氨基酚有中枢和外周镇痛作用，但具体作用机理不详。其解热作用是通过作用于下丘脑体温调节中枢。对乙酰氨基酚抑制前列腺素合成酶，治疗剂量时对心血管和呼吸系统影响甚微，但在中毒剂量可引起循环衰竭和浅快呼吸。

药代动力学：单一成分的药代动力学行为介绍如下：二氢可待因酮：五个男性健康志愿者口服10mg 二氢可待因酮 后，1.3#177;0.3小时达到最大血清药物浓度，平均峰值浓度为23.6#177;5.2ng/ml，半衰期为3.8#177;0.3小时。 二氢可待因酮 有复杂的代谢途径，包括 O-去甲基、N-去甲基和6-酮基还原为6-α或6-β羟基代谢物。对乙酰氨基酚：对乙酰氨基酚经胃肠道迅速吸收，分布于大部分组织。血浆半衰期为 1.25到3小时，肝功能受损或过量服用时，半衰期可增加。对乙酰氨基酚主要经肝脏代谢消除（结合），经肾脏排出。口服本品后24小时，约85%在尿中排出，排出形式主要是葡萄糖醛酸结合物，小部分为其它形式结合物和原形物。

药物相互作用：氢可酮与其他麻醉镇痛药、抗精神病药、抗焦虑药或其它中枢神经抑制剂（包括酒精）联合使用时会产生叠加的中枢神经抑制作用。当治疗需要联合用药时，其中一种或全部药物的剂量应酌减。二氢可待因酮制剂与单胺氧化酶抑制剂或与三环类抗抑郁药联用时可使双方的作用均加强。二氢可待因酮与抗胆碱能药物联合使用时，可致麻痹性肠梗阻。药物 /实验室检查相互作用：对乙酰氨基酚可使尿液5-吲哚乙酸试验呈假阳性反应。呼吸抑制：大剂量使用或用于对本品过敏者时，由于药物直接作用于脑干呼吸中枢，因而可能导致和剂量相关的呼吸抑制。二氢可待因酮还可作用于呼吸节律调节中枢，引发不规则呼吸或周期性呼吸。颅脑损伤和颅内压增高：当存在颅脑损伤、其它颅内病变或固有颅内压增高时，麻醉剂的呼吸抑制作用和颅内压升高作用将增强。此外，使用麻醉剂还可掩盖颅脑损伤患者的临床病程。急腹症：使用麻醉剂可掩盖急腹症的临床病程而延误诊断。特殊风险患者：年老体衰、肝肾功能严重受损、甲状腺功能减退症、阿迪森氏病、前列腺增生症及尿道狭窄患者，在使用任何麻醉镇痛剂（包括 耐而可 ）时都须特别注意。密切观察可能出现的呼吸抑制和常见的注意事项。患者须知：驾驶、机器操作等高风险作业需要特殊的精神和躯体能力，像任何麻醉剂一样， 耐而可能损伤这方面的操作能力，因而要相应注意。

药物动力学(pharmacokinetics)是应用动力学原理研究药物在体内吸收、分布、生物转化、排泄的速度规律的科学。药物动力学研究的基础是对药物及其代谢物生物样品的定性定量分析。首先要建立准确、专属、灵敏的定量方法测定体内的母体药物及其代谢产物，这是进行该研究的前提条件。高效液相色谱串联质谱法凭借其灵敏度高，专属性强，快速和信息丰富的特点，现己成为新药研发，尤其是药物代谢与药物动力学研究不可或缺的有力工具。且其串联质谱检测具有高选择性，人们认为它可以有效消除内源性杂质的干扰。即使生物样品不经过净化提取或者色谱分离，内源性杂质也不会被检测到。但由此带来的基质效应(matrix effect，ME)会对测定结果的准确性和重现性产生较大的影响。一般认为基质效应产生的原因可能是待测组分与生物样品中的基质成分在雾滴表面离子化竞争的结果。其竞争结果会显著地降低或增加目标离子地生成效率及离子强度，进而影响测定结果的精密度和准确度。由于基质中某些干扰组分的存在会使待测组分离子生成的速度同标准样品相比有显著不同，使得信号响应值产生较大变异。

参 考 文 献