文 献 综 述

1. 奥沙利铂的理化性质

奥沙利铂化学名为左旋反式二氨环己烷草酸铂，国际通用名为草酸铂^[1]分子式CgH14N204Pt，分子量397.33，熔点198.5-199.7 0C。其结构图如下图1-1,由图可知，奥沙利铂含有亲水氨基，微溶于水，20℃时的溶解度为7.9mg / mL ，难溶于甲醇，不溶于乙醇及丙酮^[2]。在水溶液中，草酸根水解，所以要避免与碱性溶液接触。但具有抗癌活性的环己二胺基团未发生变化，所以奥沙利铂是一种十分稳定的化合物。奥沙利铂与氯化钠反应可以生成沉淀，且该产物不稳定，会迅速分解，所以奥沙利铂不能与生理盐水配伍使用。

图1-1奥沙利铂分子结构式

2.奥沙利铂的应用

2.1抗肿瘤谱

目前，国内外研究表明，奥沙利铂对大肠癌、胃癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌等均具有一定疗效。尤其是对晚期、复发转移的结直肠癌效果更是显著^[3]。奥沙利铂还跟很多抗肿瘤药物具有协同作用，如:紫杉醇、氟尿嘧啶、多西他赛、阿霉素、长春新碱等。很多联合用药方案已应用于临床，效果良好。

2.2结直肠癌

李宁^[7]等对晚期结直肠癌患者采用两种不同的治疗方案，第一组采用化疗，第二组采用含奥沙利铂的治疗，实验证明奥沙利铂对结肠癌，直肠癌都有效，且改善了常见的胃肠道毒副反应，神经毒性减轻;靖士侠^[7]等将晚期直肠癌病人分成三组，分别为:奥沙利铂单药组，奥沙利铂联用5一氟尿嘧啶，亚叶酸钙组合5-氟尿嘧啶联用亚叶酸钙组，并观察疗效和安全性，结果显示，无论有没有联用5一氟尿嘧啶或亚叶酸钙，含奥沙利铂组都对直肠癌有一定的疗效.

2.3 卵巢癌

王健^[7]等将奥沙利铂联用多西他赛结合化疗卵巢癌，具体方案是:在第一天静脉滴注1h多西他赛，2h奥沙利铂，21天后重复滴注，两周以后，对患者进行化疗。总的有效率达55.6%，治疗效果客观，且毒副作用小，耐受性好。苟兰琼^[4]对复发性转移性卵巢癌患者采用依立替康联合奥沙利铂的方案进行治疗。首先将患者分为观察组和对照组。观察组静脉滴注依立替康和奥沙利铂，对照组静脉滴注紫杉醇和卡铂，21天后重复。两个周期之后观察结果并进行效评。观察组的总有效率明显高于对照组，且不良反应可以耐受。

2.4其他

中外研究报道，奥沙利铂还对胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、食管癌、非霍奇金淋巴瘤、肾癌、人低分化鼻咽癌等均有疗效，而且该药肾毒性低，几乎没有耳毒性，这为它在其他肿瘤中的应用提供可能，其抗肿瘤谱随着研究的深入在不断扩大中。

3.奥沙利铂的作用机理以及局限性

奥沙利铂的抗肿瘤机理与其他铂类药物相似，即铂原子以肿瘤细胞中的DNA为靶点，通过产生烷化结合物而与DNA交联，将铂原子嵌入DNA的碱基上形成复合体(主要为Pt-GG和Pt-AG )，从而阻断DNA的转录和复制，抑制肿瘤细胞增殖，达到抗肿瘤效果，其作用机理如图1-2所示。

奥沙利铂是一类细胞周期非特异性抗肿瘤药，对肿瘤组织和病症部位没有特异性和选择性，所以在消灭肿瘤细胞的同时会杀灭体内的正常细胞，损伤身体机能，不利于患者的康复。而且奥沙利铂具有剂量限制性毒性，表现为神经毒性;且奥沙利铂半衰期比较短，容易被机体代谢而无法到达肿瘤部位。

奥沙利铂全身性毒副作用有:(1)造血系统:奥沙利铂具有血液毒性，可能会引起白细胞、粒细胞、血小板减少，导致溶血性贫血等症状;(2)消化系统:患者主要会出现恶心、呕吐、腹泻等症状，有些患者情况可能更严重;(3)神经系统:周围性感觉神经病变，主要表现为末梢神经炎，也有可能会出现呼吸道痉挛或者永久性感觉障碍，影响患者的生活质量。

4.奥沙利铂的质量控制及研究进展

目前，中国药典(CnP）、美国药典(USP )、英国药典(BP)等均未收载注射用奥沙利铂的质量标准。国内原有质量标准WS1- (X-090)-20032是为奥沙利铂的无菌冻干品或奥沙利铂与乳糖的无菌冻干品制定^[9]，从性状、鉴别、检查、含量测定等儿个方面对注射用奥沙利铂的质量进行控制;而本品为奥沙利铂与甘露醇制成的无菌冻干品。W S 1- （X-090)-20032中有关物质检查项，仅对杂质总量进行了控制，未对奥沙利铂制备过程中可能引入的杂质草酸、双水二胺环己烷铂及其二聚物、二羟奥沙利铂等进行单杂的控制。在含量测定项，取样方法规定为:”取装量差异项下的内容物适量，精密称定”，但我们在研究含量测定取样方法时发现，由于本品为奥沙利铂与甘露醇制成的无菌冻干品，因注射用奥沙利铂原料的溶解度低，冻干后瓶内上下部分的含量实验发现是不均匀的，因此这种取样力一法不能准确显示每瓶内含量的均匀性。

国内对奥沙利铂研究主要侧重于临床及不良反应，杂质检测的研究报道较少。黄毅岚等人采用HPLC 法对奥沙利铂及注射用奥沙利铂的杂质A进行了研究。采用甲醇∶水( 5∶95) 为流动相，对波长的选择进行了考察，紫外吸收显示 200 ～ 400nm 波长范围内奥沙利铂无明显吸收峰，但在 230 ～260 nm 的波长范围内吸收较强且曲线平缓，同时，通过对255、250、240 nm 波长处的有关物质的测定比较，在250 nm 波长处检出杂质A量最大，因此选用250 nm 波长检测有关物质，检测结果与国家标准基本一致。

傅萍等人对注射用奥沙利铂中的杂质C进行了探讨研究，参照 EP 6.0 和英国药典( BP) 2010 年版奥沙利铂杂质 C 的方法对检出波长、色谱柱进行了筛选，并进行了方法学研究，同时将检测结果与现行国家标准方法进行比较。研究表明，奥沙利铂在 200 ～250 nm 波长范围内吸收较强，草酸与杂质 C 在200 ～220 nm 波长范围内有最大吸收，而破坏性杂质在210 nm 波长附近的吸收值可满足检测要求。在杂质检出方面，参照 EP 6.0的方法均能检出杂质 A、杂质 C，而国家标准方法不能检出草酸。

除了杂质A、C外，关注比较多的杂质还有草酸，奥沙利铂中铂原子与1，2二氨环己烷（DACH）及一个草酸基结合。奥沙利铂是单一对映结构体，在体液中通过非酶反应取代不稳定的草酸盐配体，其中包括草酸铂，近期研究表明，草酸铂作用于感觉和运动神经原细胞膜上的Na 通道，使 Na 内流幅度及动作电位减弱，导致其急性神经毒性的发生，进 一步研究表明，这 种Na 通道的变化是由草酸铂在体内代谢的产物草酸盐引起，导致其急性神经毒性的发生。因此，我们要严格控制注射用奥沙利铂中游离的草酸的含量。

参考文献

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