文 献 综 述

一、研究背景

早在1975年，Goldstein等人意外发现了一种物质在所有的组织细胞中普遍存在，即其普遍性（ubiquity），并称之为泛素（ubiquitin）[1]。接着，在1980年，Hershko与其共同研究者一道证明了APF-1和泛素是同一物质。很快，在阿夫拉姆#183;赫什科的实验室中便发现了泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS)。2004年，阿龙#183;切哈诺沃、阿夫拉姆#183;赫什科、欧文#183;罗斯三位科学家因发现了泛素调解的蛋白质降解过程而获得了诺贝尔化学奖。

泛素-蛋白酶体系统的发现被认为是细胞周期、细胞恶性转化和免疫学研究的转折点。同时，在肿瘤发生发展过程中也起着重要作用，使肿瘤发病机制的研究进入一个新的深度，为人类开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。已有研究发现抑制某些蛋白的蛋白酶体降解可以产生抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞凋亡或杀死肿瘤细胞等作用[1]。

自2003年以来，蛋白酶体抑制剂#8212;硼替佐米（Bortezomib）已经被广泛的应用[2 ]，但是硼替佐米对底物靶点的特异性并不够强，它会降解所有由泛素标记的蛋白质，而特性的缺失是药物发现过程中致命的缺陷，将会引起严重的副作用[3]。研究证实了E3连接酶在MM药物治疗中起关键性作用。同时，有研究表明Pirh2具备泛素连接酶功能，它是由Leng等研究者于2003年发现的含有Ring结构域的泛素连接酶E3。

二、泛素#8212;蛋白酶体系统的构成与作用

1、泛素-蛋白酶体系统的构成

泛素－蛋白酶体系统（UPS）是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80% 以上蛋白质的降解。蛋白质先被泛素（多肽）标记，然后被蛋白酶体识别和降解。通过这样一个需要消耗能量的过程，细胞以高度特异方式对不需要的蛋白进行降解。该系统由泛素（ubiquitin, Ub）、泛素活化酶（ubiquitinactivating enzyme, E1）、泛素结合酶（ubiquitinconjugating enzyme, E2）、泛素连接酶（ubiquitinprotein ligase, E3）、26 S蛋白酶体和泛素解离酶(deubiquitinating enzymesDUBs)等构成，其对靶蛋白的降解是一种级联反应过程（图1）[4]。