登录

  • 登录
  • 忘记密码?点击找回

注册

  • 获取手机验证码 60
  • 注册

找回密码

  • 获取手机验证码60
  • 找回
毕业论文网 > 文献综述 > 化学化工与生命科学类 > 药物制剂 > 正文

盐酸胍法辛原料药有关物质研究文献综述

 2020-05-24 12:15:47  

1. 盐酸胍法辛概述及有关物质的制备

盐酸胍法辛 (guanfacine hydrochloride)是一类新型降压药,可直接作用于中枢神经α受体,用于治疗轻中度原发性高血压[1-4]。日前,美国FDA批准了Shire公司开发的盐酸胍法辛缓释片Intuniv,用于治疗6-17岁儿童和青少年注意力缺乏和多动症。Intuniv是迄今在全球范围内获准治疗这一适应证的第一个选择性α2a-肾上腺能受体激动剂[5-6]。化学名为Benzeneacetamide, N-(Aminoiminomethyl)-2,6-dichlloro-, hydrochloride,其结构为:

图为盐酸胍法辛的结构式

盐酸胍法辛的合成路线:

图为盐酸胍法辛的合成路线

1.1. 6-氯-2-氨基甲苯(2)的制备
  在反应瓶中,加入铁屑200g(3.57mol)、浓盐酸30g加热搅拌回流后,于2h内滴加6-氯-2-硝基甲苯172g(1.0mol),滴毕,继续搅拌回流15min。反应毕,缓慢加入碳酸钠30g,进行水蒸汽蒸馏,分出油状物,减压蒸馏,收集bp129~130℃/24kPa馏份,得无色油状物(2)120~125g(85~90%)。
1.2. 2,6-二氯甲苯(3)的制备
  在反应瓶中,加入45~50℃水700ml,盐酸400g,于搅拌下缓慢滴加(2)142g(1.0mol),使溶液澄明,冷却至0 ~5℃,加入碎冰800g,于搅拌下滴加亚硝酸钠70g (1.0mol)和水140ml的溶液至对淀粉碘化钾呈阴性反应(控制内温不超过5℃,在滴加I过程中,必要时可再加些碎冰以控制内温),得(2)的氯化重氮物溶液(备用)。
  在另一反应瓶中,加入硫酸铜125g(0.5mol),水1.0L,搅拌溶解后,加入锌粉32.5g (0.5mol),继续搅拌至溶液中不含铜离子时l为止。将所制得铜粉用水洗涤,倾去水洗涤液,加入盐酸水250ml(含浓盐酸20ml),回流15min,过滤,冷水洗涤,得铜粉(备用)。
  在另一反应瓶中,加入硫酸铜125g(0.5mol)、水300ml,到溶液中不含铜离子为止,过滤,水洗,得碳酸铜(备用)。
  在另一反应瓶中,加入浓盐酸200g,50~60℃的水250ml,于搅拌下加入氯化钠125g,搅拌溶解后,向此溶液中,加入上述制得的铜粉,于60~80℃搅拌下,缓慢加入上述制得的碳酸铜,冷却至60℃,得浅绿色氯铜酸榕液。于剧烈搅拌下缓慢滴加上步反应制得氯化重氮物溶液(内温应控制在50~60℃),滴毕,继续保温搅拌0.5h。进行水蒸汽蒸馏,分出馏出液中的黄色油状物,用浓硫酸20ml搅拌5min,分出无色油状物,依次用水,40%氢氧化钠溶液,水洗涤,得粗品(3)。常压蒸馏,收集bp197~199℃馏份,得(3)140g(80%)。
1.3. 2,6-二氯氯苄(4)的制备
  在反应瓶中,加入2,6-二氯甲苯127g(0.79mol),三氯化磷0.70g(0.005mol),反应于130~140℃搅拌下通氯气至反应液比重达l .40为止。水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压蒸馏,收集bp117~119℃/1.45馏份。得无色液体(4)(固化后,mp36~39℃)108g(70%)。
1.4. 2,6-二氯苯乙腈(5)的制备
  在反应瓶中,加入(4)58.6g(0.11mol)、35%氰化钠水溶液46.2g(0.33mol)、三乙胺0.30g和氯苯l50ml,于95℃搅拌3h。反应毕,分出有机层水洗至pH7,无水硫酸钠干燥,过滤。滤液回收溶剂后,冷却,析出固体,得粗品(5)。用乙醇重结晶,得(5)50.2g(90%),mp75~77℃。
1.5. 2,6-二氯苯乙酸甲酯(6)的制备
  在反应瓶中,加入(5)243g(1.31mol)、无水甲醇500ml和浓硫酸139.5g(2.6mol),加热回流16h。反应毕,减压回收甲醇,将剩余物加入到冰水1.5L中,用乙醚提取数次,合并有机层,依次用水、10%碳酸钠溶液、水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液回收溶剂后,减压蒸馏,收集bp151~153℃/2.17kPa馏份,得无色液体(6)197.5g(69%)。

1.6. 盐酸胍法辛(1)的合成
  在干燥反应瓶中,加入盐酸胍105g(0.11mol)、异丙醇钠9.0g(0.1lmol)和异丙醇200ml,于室温搅拌24h后,过滤除去氯化钠,向滤液中加入(6)21.9g(0.11mol)和无水异丙醇35ml的溶液,于室温搅拌15min后,回收溶剂,冷却,析出固体。向固体中加入异丙醇30ml调成浆状后,用氯化氢的乙醇溶液调至pH1~2,过滤,除去不溶物,滤液浓缩后,加入适量乙醚,析出白色针状结晶,过滤,得粗品(1)。用乙醇-乙醚重结晶得(1)16.8g(60%),mp215~217℃[7-8]。

2. 高效液相色谱法在药物分析中的应用

高效液相色谱法(High performanceliquid chromatography,简称HPLC)是20世纪70年代迅速发展起来的一种高效、快速、高选择性、高灵敏度的新型分离分析技术,是经典液相色谱的发展。

剩余内容已隐藏,您需要先支付 5元 才能查看该篇文章全部内容!立即支付

微信号:bysjorg

Copyright © 2010-2022 毕业论文网 站点地图