论文总字数：19851字

摘 要

硫化氢（H₂S）是一种继一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）之后新发现的气体信号分子。同NO和CO一样，H₂S可作为神经递质，在神经调控中发挥重要作用。同时在心血管系统中，H₂S也参与多种调控机制，并在多种心血管疾病中发挥重要作用。癌症中亦有H₂S参与的身影。H₂S是近些年来，医学和生物学的重点研究课题，本综述将根据近些年来的研究成果，对H₂S在人体生理病理中的调控作用进行总结。

关键词：硫化氢；气体信号分子；神经递质；调控作用,心血管系统；疾病

Abstract

Hydrogen sulfide (H₂S) is a newly discovered gas signaling molecule following nitric oxide (NO) and carbon monoxide (CO).Like NO and CO, H₂S can play an important role in neuroregulation as a neurotransmitter.At the same time, H₂S is involved in a variety of regulatory mechanisms in the cardiovascular system and plays an important role in a variety of cardiovascular diseases.H₂S is also involved in cancer.H₂S has been a key research topic in medicine and biology in recent years. This review will summarize the regulatory role of H₂S in human physiology and pathology based on the research results in recent years.

Key Words: Hydrogen sulfide；Gas signal molecule;Neurotransmitters；The regulation；Cardiovascular system；Disease

目录

第1章 绪论 1

1.1硫化氢的物理和化学特征 1

1.2 内源性硫化氢的合成 2

1.3 硫化氢的分解代谢 2

第2章 H₂S在神经系统中的作用机制 4

2.1 H₂S与海马长时程增强 4

2.2 H₂S对神经元氧化应激的避免保护 4

2.3 H₂S与神经胶质细胞 4

2.4 H₂S对脑血管功能调节的影响 5

2.5 H₂S与脑缺血疾病 5

第3章 H₂S在血管系统中的调控机制 6

3.1调控CSE介导血管生成H₂S 6

3.2 H₂S和SMC的凋亡、增殖和迁移 6

3.3 H₂S和SMC钙化 7

3.4 H₂S和ECs 8

3.5 H₂S和EC衰老与氧化应激 8

3.6 H₂S与外周脂肪组织（PAT） 9

第4章 H₂S与疾病 10

4.1 H₂S与癌症的关系 10

4.2 H₂S与高血压 10

4.3 H₂S与动脉粥样硬化 10

4.4 H₂S与前列腺癌 11

4.5 H2S与尿路上皮癌 11

4.6 H₂S与急性胰腺炎 12

4.7 H₂S与烧伤 12

4.8 H₂S与慢性阻塞性肺病 13

第5章 总结与展望 14

参考文献 15

致谢 18

第1章 绪论

硫化氢(H₂S)与一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)一起，是一种重要的气体信号分子，参与了生命的起源，并在数百万年的时间里高度保守。NO因为维持血管中平衡的关键作用被广泛关注。而硫化氢（H₂S)几个世纪以来却一直被认为是一种没有任何生物和生理功能的恶臭的高毒性气体。直到1996年，Abe和Kimura的开创性研究表明，H₂S是由哺乳动物体内一系列酶通过调节海马体n-甲基-d天冬门氨酸受体的长期电位差产生的^[1]。近二十年来，H₂S作为一种气体信号分子，参与人体内的多种调节受到广泛关注。

1.1硫化氢的物理和化学特征

H₂S是一种无色气体，有臭鸡蛋味。化学上，H₂S是水分子的硫类似物，可以被氧化成二氧化硫、硫酸盐和单质硫。H₂S是一种二元弱酸，pKa1和 pKa2分别为7.6和gt;12。在水中解离如下：

H₂S ↔ HS⁻ H ↔ S²⁻ 2H

然而在体温37℃，pH7的生理条件下，哺乳动物体内仅有18.5%的H₂S没有被解离，而剩余81.5%的H₂S被分解为硫化氢阴离子（HS^-）和H ，这可以通过修正的Henderson-Hasselbach方程来预测，该方程考虑了温度对pK的影响^[2]。HS^-随后被分解为H 和二价硫离子（S^2-），但这种分解只会在碱性环境下发生,因此，人体内不会大量存在硫离子^[3].

图1.1 硫化氢从有毒气体向生理介质的转变^[5]

图一注：几个世纪以来，H₂S一直被认为是一种环境毒素，近几十年提出的一个更现代概念是，H₂S是自然形成并对细胞代谢过程施加精细的控制。这一转变的第一步发生在1989年，当时在哺乳动物的大脑中发现了H₂S。在1996至1997年间，H₂S被证明可以调节血管张力和神经功能。2002年，H₂S参与血管功能和血压调节。2009年，s-巯基化被认定为H₂S诱导的翻译后蛋白修饰。2013年，一项临床实验测试了HF患者的H₂S供体^[4]。

图1.2 硫化氢研究趋势

1.2 内源性硫化氢的合成

H₂S在哺乳动物组织中通过酶和非酶途径产生^[5]，后一种途径被认为是H₂S的一个不太重要的内源性来源，它包括硫醇、含硫的分子（如硫代硫酸盐和硫半胱氨酸）或硫元素和葡萄糖氧化的结合^[6]。此外，在还原条件下，细胞内储存硫的硫烷硫也会生成H₂S，硫烷硫与半胱氨酸硫醇相互作用形成稳定的过硫化物^[7]。然而，此反应的条件是pH值为8，生理相关性的原因尚未阐明。因此，非酶促H₂S的产生对哺乳动物细胞中H₂S的整体生物利用度没有显著影响。事实上，人们对H₂S酶促生物合成的研究已经引起了广泛关注。内源性H₂S是在以下三种酶的作用下生成的：在CBS、CSE、3-MST三种酶的作用下,以L-半胱氨酸为底物，生成H₂S。其中，L-半胱氨酸是从饲料中提取的巯基氨基酸，或由L-蛋氨酸（Met）通过反硫化途径合成的^[8]。尽管已经鉴定出三种不同的酶，但只有CBS和CSE被认定在内源性H₂S生成的调控中起重要作用。

1.3 硫化氢的分解代谢

H₂S在生物系统内通过三种不同的机制失活：（1）氧化；（2）甲基化；（3）与金属蛋白反应清除。

其中，最重要的途径被认为是氧化，线粒体在这个过程中起重要作用。事实上，内源性H₂S在线粒体总被氧化成硫代硫酸盐后被迅速代谢，进而转化为亚硫酸盐和硫酸盐。H₂S氧化成硫代硫酸盐可能是与线粒体呼吸电子传递的非酶机制有关，这种反应也可以被超氧化物歧化酶催化^[9]。硫代硫酸盐到亚硫酸盐的后续转化由硫代硫酸盐氰化转移酶催化，该酶将一个硫原子从硫代硫酸盐转移到氰化或其它受体上。而亚硫酸盐又被亚硫酸盐氧化酶迅速氧化为硫酸盐，亚硫酸盐和硫酸盐，都通过尿液被排出。值得注意的是生理条件下，尿液中亚硫酸盐的浓度，低于硫酸盐的1%，所以说硫酸盐是H₂S分解代谢的最终产物^[10]。如果硫化物的量超过线粒体酶的氧化能力，那么H₂S会对这些酶产生毒性作用^[11]。H₂S也是一种强大的还原剂，在血管系统中主要被内源性氧化剂如过氧亚硝酸盐、超氧化物和过氧化氢消耗。

甲基化是使H₂S失活的次级代谢途径，其重要性不及氧化。与氧化不同的是，甲基化主要发生在细胞质中，包括内源性H₂S通过硫醇s-甲基转移酶转化为甲硫醇和二甲基硫化物。后者也是硫氰酸酶的底物，产生氰酸盐（SCN）和硫酸盐。

最后的H₂S分解代谢途径是通过高铁血红蛋白清除。这一途径导致形成磺红蛋白^[12]或含金属或二硫化物的分子，如氧化的谷胱甘肽^[13]。血红蛋白与H₂S的相互作用是非常关键的。在形成羧基血红蛋白和亚硝基血红蛋白的过程中，血红蛋白是CO和NO共同沉淀的。如果碳汇被淹没，其他气体结合就会受到影响，它们各自作用于特定目标的能力就会改变。

总体来说，H₂S在人体内的作用机制多种多样，下文将从三个主要方面对近年来H₂S的研究进行说明与总结：H₂S对神经系统的调节作用，H₂S在心血管系统中的调节机制，H₂S在癌症中的作用。

图1.3 内源性硫化氢的生成^[8]

第2章 H₂S在神经系统中的作用机制

研究发现硫化氢在中枢神经系统中发挥着重要的作用，H₂S能影响下丘脑-垂体-肾上腺轴，近而影响神经内分泌，保护神经元避免氧化应激反应和参与脑血管功能的调节等。甚至参与某些中枢神经系统疾病的调控。

2.1 H₂S与海马长时程增强

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