开题综述

1.1 杀虫剂的发展

农药的使用可追溯到公元前1000多年。在古希腊，已有用硫磺熏蒸害虫及防病的记录，中国也在公元前7~5世纪用莽草，蜃炭灰、牧鞠等灭杀害虫。而作为农药的发展历史，大概可分为两个阶段：在20世纪40年代以前以天然药物及无机化合物农药为主的天然和无机药物时代，从20世纪40年代初期开始进入有机合成农药时代，并从此使植物保护工作发生了巨大的变化。

1763年，法国用烟草及石灰粉防治蚜虫，这是世界上首次报导的杀虫剂。1800年，美国人Jimtikoff 发现高加索部族用除虫菊粉灭杀虱、蚤，其于1828年将除虫菊加工成防治卫生害虫的杀虫粉出售。1848年，T.Oxley 制造了鱼藤根粉。自公元900年，中国使用雄黄（三硫化二砷）防治园艺害虫以来，从19世纪70年代~20世纪40年代中期，发展了一批人工制造的无机农药。而开发最早的无机农药当数1851年法国M.Grison 用等量的石灰与硫磺加水共煮制取的石硫合剂雏型#8212;#8212;Grison 水。到1882年，法国的P.M.A.Millardet 在波尔多地区发现硫酸铜与石灰水混合也有防治葡萄霜霉病的效果，由此出现了波尔多液，并从1885年起作为保护性杀菌剂而广泛应用。目前，无机农药中的波尔多液及石硫合剂仍在广泛应用。

有机合成杀虫剂的发展，首先从有机有机氯开始，在40年代初出现了滴滴涕、六六六。二次大战后，出现了有机磷类杀虫剂。50年代又发展氨基甲酸酯类杀虫剂。在当代，由于高残留农药的环境污染和残留问题，引起了世界各国的关注和重视。从70年代开始，许多国家陆续禁用滴滴、六六六等高残留的有机氯农药和有机汞农药，并建立了环境保护机构，以进一步加强对农药的管理。如世界用量和产量最大的美国，与1970年建立了环境保护法，其把农药登记审批工作由农业部划归为环保局管理，并把慢性毒性及对环境影响列于考察的首位。鉴此，不少农药公司将农药开发的目标指向高效、低毒的方向，并十分重视它们对生态环境的影响。通过努力，开发了一系列高效、低毒、选择性好的农药新品种。^[1]近年来化学农药毒性、残留、污染等问题越来越受到人们的关注, 以致于提到化学农药, 就象提到了毒品一样; 而生物农药则被过分的渲染, 认为生物农药很快就会取代化学农药, 这种观点是不科学的。生物农药是否会取代化学农药是多方面因素共同作用的结果, 也取决与它们各自的发展水平和其产品在市场上的认可度, 而不能主观臆断的做出判断。施用化学农药和生物农药都是病虫害防治的有效手段, 各有所长, 它们应该在有害生物综合治理( IPM) 原理的指导下,结合实际择优使用, 它们是互补的。目前还看不到生物农药将取代化学农药的有力依据。^[2]

1.2 吡唑杀虫剂的发展

20 世纪80 年代以来，农药工业进入了快速发展时期，市场上许多新型、高效、环境友好型的农药品种，其中，杂环化合物占据了很大的比重，而吡唑类衍生物作为杂环化合物中的一个重要分支，逐渐引起人们的广泛关注。

在吡唑环上，”虚席以待”的四大取代位点，提供了科研人员足够的用武之地。随着吡唑环上取代位点和取代基的不同，赋予了吡唑类化合物不同的生物活性。从目前上市的吡唑类农药来看，其应用范围极其广泛，已涉足除草、杀虫/杀螨、杀菌和植物生长调节等多个领域。由于吡唑类化合物高效、低毒和结构多样，因而具有非常广阔的研究和开发前景。^[3]

最早上市的吡唑类杀虫剂为1947年瑞士汽巴一嘉基公司的氨基甲酸醋类杀虫剂吡虫威(pyrolan)，当年又先后上市了异索威(isolan)及敌蝇威(dimetilan) o它们分别由吡唑基取代甲蔡威、异丙威及仲丁威的苯基而得。^[4]武田制药公司于1989年又开发了具吡唑结构的有机磷类杀虫剂吡唑硫磷(pyraelofos) ^[5]

1988年三菱化学公司的Okada等人用1,3-二甲基-4-氯-5-吡唑甲酸乙酯和对叔丁基苄胺合成了新型的杀螨剂吡螨胺(tebufenpyra1)。^[6]20世纪90年代，日本农药公司人员在对吡唑类衍生物的探索中， 由中间体1,3-二甲基-5-吡啶在三氯氧磷和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中得到5-氯-1，3-二甲基-4-甲酰基吡唑，再由其制得了杀螨剂唑螨酯(fenpyroximate)。90年代拜耳公司（原罗纳-普朗克公司）开发的具划时代意义的吡唑类杀虫剂-氟虫腈（fipronil），商品名锐劲特，化学名称(RS)-5-氨基-1-(2，6-二氯-a，a，a-三氟-对-甲苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑-3-腈该类化合物的特点是作用机制独特，安全性高，无交互抗性。该化合物是苯基吡唑类杀虫剂中的第一个成员，特点是安全性高，无交互抗性，为新一代广谱杀虫剂。2005年拜耳公司在氟虫腈的基础上开发出了乙虫腈。^[7]

1.3 氟虫腈的毒作用机制

GABA是脊椎动物和无脊椎动物体内重要的抑制性神经递质，占领或破坏GABA受体的杀虫剂可影响动物(昆虫)正常的突触传递，造成神经功能失常，从而引起死亡。氟虫腈通过与靶生物神经中枢细胞膜上GABA受体结合， 阻塞神经细胞的氯离子通道，从而干扰中枢神经系统的正常功能而使昆虫致毒，对蚜虫、叶蝉、飞虱、鳞翅目幼虫、蝇类和鞘翅目等害虫有很高的杀虫活性，可施于土壤，也可叶面喷雾，在室内多用于杀灭蟑螂、蚂蚁和宠物身上的跳蚤，扁虱。

氟虫腈和第1代的氯离子通道阻断性杀虫剂(如多氯环烷烃类)相比， 具有更优越的选择性。实验研究表明， 氟虫腈对昆虫GABA受体的结合力比哺乳动物高， 因此对哺乳动物阻碍氯离子通道的毒作用比其他阻滞此通道的杀虫剂的毒性要小得多。如1μmol/L的氟虫腈几乎能完全抑制蜚蠊GABA受体离子流， 然而对大鼠神经细胞GABA受体离子流的抑制率仅有30%， 其IC50为1.6μmol/L。^[8]

1.4 氟虫腈的合成方法

1.4.1 芳基吡唑腈的合成

芳基吡唑腈是合成氟虫腈的重要中间体，芳基吡唑腈的合成方法目前主要有两种: 一是以三氟甲基苯肼为起始原料与富马腈或氯乙酰氯反应后再关环; 另一类方法是以三氟甲基苯胺为初始原料重氮化反应后， 再与2,3-二氰基丙醛或2- 羟基丁二腈等反应后再关环。这两种路线中存在着原料来源难、反应步骤多、污染严重、反应试剂毒性大、工业保护要求高诸多缺点。^[9]现以2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺和2,3-二氰基丙酸乙酯为初始原料开始合成， 实验表明该路线操作简单、步骤少，而且原料较为便宜易得，采用的新工艺减少了环境污染和高毒性试剂的使用，合成路线如下。^[9]

1.4.2 氟虫腈的合成

由芳基吡唑腈合成氟虫腈常用的方法有两种^[10]

（1）芳基吡唑腈与三氟甲基亚磺酸氯直接反应， 一步合成氟虫睛^[11]

（2）先由芳基吡唑腈反应生成5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑， 然后经间氯过氧化苯甲酸(MCPBA)或双氧水等氧化至氟虫腈^[12-14]

路线（1）合成率最高，产品质量也相对高，但制备三氟甲基亚磺酞氯的设备防腐要求较高，另外此方法因专利保护问题近几年来国内厂家无法生产应用。

路线（2）中的中间体5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑也可以由多种方法得到，如由三氟甲基硫氯于芳基吡唑腈直接反应合成，由于CF₃SX的毒性极高，且是气体，导致操作流程不方便。另一种方法是先形成双硫代物，再用毒性较小的卤代烷CF₃Br断键后形成三氟甲基硫代物，减少了上述方法中高毒性问题。双硫代物的形成可以由芳基吡唑腈与硫氰化盐反应先生成5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑，再在碱性条件下缩合而的。也可芳基吡唑腈与S2Cl2反应直接得到。其中后一种路线操作较为简便。

1.4.3 中间体5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑的合成

5-氨基-3-氰基-1-(2,6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲硫基吡唑（Ⅱ）简称吡唑，分子式C₁₁H₅Cl₂F₃N₄分子量321，熔点141-142℃。纯品为白色结晶固体，工业品为浅黄褐色固体。可溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯乙烷和乙酸乙酯。

合成的办法大致有下列几种

（1）以2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺（Ⅲ）为原料，经重氮化反应得到（Ⅳ），（Ⅳ）与二氰基丙酸乙酯缩合后再经关环，即得化合物（Ⅱ）。

（2）苯肼（Ⅴ）与氯乙酰氯反应后，再经氯化、氰化得到（Ⅶ），（Ⅶ）关环后，即得到（Ⅱ）。

（3）以化合物（Ⅲ）为原料，先做成苯肼， 再与富马腈缩合，经氧化后关环，得到（Ⅱ）

（4）以3,4,5-三氯三氟甲苯为原料，制备成苯肼后，余同方法2 和方法3。

（5）以化合物（Ⅳ）与2,3-二氰基丙醛反应经化合物（Ⅶ）关环后得到化合物（Ⅱ）。

1.5 N-芳香基吡唑环的合成

C-H键的直接官能化在有机合成中最有用的合成方法之一，由于改变C-H键为C-X键 (X= Br, I, OTf, etc)。之前的CC键的形成是没有必要。其中一些转换报告，C-H键的过渡金属催化的羰基为采用一个羰基部分的进入分子提供了有效的和有吸引力的方法。山崎宏的报道通过苯与CO和乙烯在Rh₄(CO)₁₂的存在下反应得到，苯丙酮，虽然这是一个次要产物。藤原的报告，芳烃和烷烃在三氟乙酸的Pd和Cu催化羧化，从而导致相应的羧酸。艾森伯格发现铱、铑或光照射催化苯羰基化。通过在RhCl(CO)(PMe)₂的光照作为催化剂。类似光照射反应已经报道过几次。在1992年，摩尔报告了吡啶的钌催化酰化，利用一氧化碳和烯烃，其中一个高效和位点选择性羰基化物来达到的。我们还报道了一系列关于利用螯合援助C-H键的催化羰基化反应。在SP²中的C-H键的螯合辅助羰基化反应，因此报告可以分为四种类型，这取决于位置处的羰基化发生（图1）。^[16]

在所有情况下，一个sp²的氮原子作为定向基团的存在来进行羰基化是必不可少的。定向组，如吡啶环、恶唑啉环、和亚氨基被发现以用作定位基团的苯环的羰基化（(iii)在图1）。在本节中，吡唑环也是在苯环上C-H键的功能作为一个反应组直接羰基化。我们还这里报告Rh₄(CO)₁₂催化直接羰基化在苯环C-H键。

图1

在此种考虑的基础上，一个类似的趋势预期，i.e,该苯衍生物的反应将在顺序2-苯基噻唑(1)gt;(3.37)¹⁴gt; 2-苯基恶唑(4) (2.91)¹⁵gt; 1-甲基-3-苯基-1H-吡唑(6)，1-苯基-1H-吡唑(8a) (2.0)¹⁶，用于在利用所述五元杂环γδ Bu^t作为定位基团的苯环的羰基化在C-H键。实际上，当这些相同的反应条件下（在20个大气压的CO的甲苯里，160℃）

甲基的在邻近sp²的氮，如在10中的环碳上的取代，导致成品率下降，由于周围的sp²的氮的空间位阻，再次表明一个sp²的氮原子的协调的重要性(eq 5)。DMA对反应的效率的显着的影响观察了一遍，11产率提高至76％。A 1,2,4-三唑环对反应没有影响的原因有两个羰基化。之一是，1,2,4-三唑环的pKa值太低（1.7）对羰基化来进行。换句话说，所述协同位点远离邻C-H键，其可以反应消除。这些结果表明，协同的氮原子的是该反应中的一个重要步骤。当13、15反应，6用CO和乙烯的反应进行，再次观察DMA的戏剧效果，在所有的情况下测试（均衡器7-9），虽然效率不是很大是因为周围的SP²氮原子空间位蓬松度。

而叔丁基乙烯未能进行反应，13与丙烯或乙烯基硅烷的反应中，代替乙烯，得到相应的酮（eqs10、11）。图8a与丙烯的反应得到的正常17和支化异构体18的1:1混合物。当三甲氧基乙烯基硅烷用作烯烃，预期的酮19得到作为主要产物，随着在原脱甲硅烷基酮21％的产率9a中(eq 11)。α-烯烃反应缺乏，除此之外的最极限范围为乙烯反应范围。

A提出的机制用于此反应示于方案1。SP²的氮原子在8A的协同，钌提供20。C-H键的邻位选择性裂解发生，得到氢化物络合物21，其中乙烯和CO插入以得到酰基络合物23。C-C键形成步骤通过邻位碳在23攻击到酮-碳，导致四面体中间体24。如在附连到苯环的吡唑环的氮的供电子性质增强了邻位碳原子的亲核性，(23→24)的步骤加速。

在大多数情况下，起始原料都不能完全甚至具有更高催化剂载量或更长的反应时间消耗。因此，我们推测，落后的反应从乙基酮（羰基化产物）发生于起始原料，类似于恶唑基苯基丁酮的情况下，反应如下

1.6 亚胺类化合物的合成

关于加成酰胺亲核试剂到亚胺通常需要加倍激活亚胺，也就是那些通过使用吸电子基团，从氮亚胺和碳亚胺活化。

初步一般性调查亚胺表明，在亚胺的碳的芳基取代基的变化导致无不利影响方面的反应性(表1)

表1:烯酮和亚胺的催化氧化

布朗斯特德酸或金属催化除烯酮 胺酰胺化: 酸或金属催化

我们最初的催化非对称变体的可行性的研究表明，磺酰胺可以，事实上，被加入到亚胺1在对映选择性的时候尤其用于受阻布朗斯台德酸。^[17]

广泛使用的烯烃插入反应合成方法建议，与亚胺的类似反应可提供一种有效的方法，用于生成C-N键。这已经假定基于热力学成至少部分地，其中亚胺的插入一个金属-碳键裂解的C-N π键，并形成一个新C-N #1004;键不期望作为与烯烃插入，几乎为放热反应。

CO和胺可以经受顺序迁徙插入后期进入金属-碳键，得到的产品类似于这些CO /烯烃插入。

为努力发生亚胺离解和随后的插入反应，一氧化碳加入到反应混合物中。这导致一氧化碳的快速插入以形成2，其随后转换成亚胺插入制品3（方案2），观察并没有证据表明苯乙烯插入。我们推想导入栓的α-烯烃到系统中，这可能潜在地经历缔配体取代相比更容易自由烯烃，可能允许竞争性的插入与亚胺。^【18】

一种新型脚手架分集的方法建立在直接胺酰化的概念(DIA)如方案3所示。这是计划的一个亚胺酰化（1）与一个合适的官能羧酸（2）将生成的N-酰亚胺正离子（3）预期的亲核试剂或亲电试剂建成酸偶联原位环化启动。现在报告的成功实施DIA的方法使用官能化的苯甲酸产生多种杂环化合物(4)^【19】

DIA概念的可行性，采用新颖的环状亚胺1a和2a建立苯甲酸（方案4）。亲丙基磷酸酐甲苯选择效应的直接耦合，因为它是无毒的副产品很容易通过水萃取除去。观察色谱三环内酰胺4A，大约84%产量的有效形成。在DIPEA或T3P的情况下，试图在同一个耦合的其他实验，导致只有恢复的起始材料，没有证据的环化产物4a。^[19]

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