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角鲨多胺中间体的合成研究文献综述

 2020-03-09 13:46:05  

文 献 综 述

1.1 角鲨多胺的性质与应用价值

1.1.1角鲨多胺的性质

1993 年Zasloff[1]从星鲨内脏分离得到一种具有抗病毒、抗细菌、抗肿瘤活性和抑制血管生成等生物活性的天然氨基甾醇#8212;#8212;角鲨多胺。它是第一种从海洋哺乳动物体中分离得到的天然抗菌甾体化合物。一经分离得到后,就引起医药学方面的广泛关注和众多有机合成工作者的重视。下图1-1为角鲨多胺的分子结构:

图1-1角鲨多胺

角鲨多胺是一个胆固醇代谢产物与亚精胺结合的多胺胆固醇缀合物,具有3β亚精胺长链、5α氢、7α羟基、24R硫酸酯、18,19,20三个β角甲基等共10个手性中心。24位的硫酸酯基使其具有特别的物化性质,即具有亲水、亲醋的两亲性, 3位带正电荷的多胺和24位带负电荷的硫酸酯使其引起正负离子的两兼性。

1.1.2 角鲨多胺的应用价值

角鲨多胺具有很高的药用价值。根据文献报道,角鲨多胺对革兰氏阴性、阳性细菌有强有力的杀菌作用[3],随着研究的深入,人们发现角鲨多胺在抗病毒、抗肿瘤方面也有一定的活性,它能抑制淋病病毒、单纯疱疹病毒以及HIV等[4]。另据报道角鲨多胺还能治疗视网膜病变等眼部疾病[5]。角鲨多胺最让人感兴趣的是它作为血管生成抑制剂阻止肿瘤的生长和转移,而对正常细胞无影响[6]。虽然它在体外对肿瘤细胞无毒性,但是它通过选择性地抑制H /Na 交换发挥其抗血管生成作用,增加顺铂的抗肿瘤能力。如此看来,角鲨多胺本身并不是直接的抗肿瘤药物,但是它的辅助作用非常强大,因此值得人们研究。此外,角鲨多胺在对抗因年老出现的色斑、疟疾、肥胖、哮喘等方面都表现出一定的活性[7]。正因为如此,角鲨多胺及其相似物的研究成了一个热点问题。

由于不能从自然界中提取大量的角鲨多胺,人们开始致力于角鲨多胺及其相似物的合成。目前相关文献已见诸各类化学期刊。中国科学院上海有机化学研究所周维善等[8]报道了以鹅去氧胆酸为原料,只用了九步反应来合成角鲨多胺,是目前最简短、产率最高的一条合成路线。考虑到我国有丰富的猪去氧胆酸资源,很多有机合成学者着手研究由猪去氧胆酸合成目标化合物,并且已有文献见诸报道。如何经济、环保、高效地合成角鲨多胺是有机合成学者们的努力方向。本文所重点研究的两步反应是合成角鲨多胺中间体的过程,影响着整条合成路线所需的时间和目标化合物的产率,具有很重要的研究价值。

1.2 角鲨多胺的合成研究

角鲨多胺分子骨架中有多达10个手性中心,其中5位反式的氢、7α-羟基、3β-亚精胺侧链以及24R-羟基的不对称合成以及对A,B环的改造和侧链的构建都是对角鲨多胺的合成研究的巨大挑战。

1.2.1 Moriarty合成路线

1994年, Moriarty[9]等人首次报道了关于角鲨多胺的全合成(图1-2)。他们把猪去氧胆酸 (Δ5-3β-乙酰氧基胆烷酸)1作为原料,与草酰氯作用, 再与异丙基镉试剂加成,然后经Ca(BH4)2还原,叔丁基二甲基硅基保护,经Cr(CO)6和t-BuOOH烯丙基氧化得Δ5-7-酮, 用锂-液氨还原得5α-3β-乙酰氧基-7-酮2,接着经 K-Selectride立体选择性还原C7-酮,在NaCN条件下水解, Oppenaur氧化得C3位的酮, C3位的酮转变为苄氧亚胺衍生物,再用LiAlH4还原,就得合成角鲨多胺的关键前体#8212;#8212;5α-3β-胺基-7α-羟基化合物3。

化合物1b与亚精胺衍生物1i通过单烷基化得到化合物1d。亚精胺侧链由4-溴丁腈2与3-氨基丙醇3反应单烷基化得4, 5再转变成亚精胺衍生物6。1b通过N-苄氧羰基保护,钠-液氨除去N-对甲苯磺酰基和N-苄氧羰基,再用LiAlH4还原腈基,最后除去TBDMS保护得到去硫酸酯角鲨多胺化合物1c,1c经SO3-Py硫酸酯化以10%的收率得到目标产物角鲨多胺6。

在整条路线中一共有十七步,由于步骤较多,总产率底(仅为0.36%),而且得到的是非对映体混合物。因此这条路线对以后的合成研究没有基本的指导意义。

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