论文总字数：19504字

摘 要

本论文介绍了将纳米技术应用于负载药物方面的优点和相应材料的分类，选择mPEG-b-PPE-Cya，将其作为载体并通过功能化使其拥有特定的结构，以利于药物的装载。首先利用环氧杂环磷酰氯与3-丁烯-1-醇反应制备得单体磷酸酯（PE），再将mPEG与所得磷酸酯（PE）聚合得到聚合物mPEG-b-PPE，最后将母体聚合物mPEG-b-PPE与半胱胺盐酸盐通过“烯烃-巯基”点击化学制备目标产物mPEG-b-PPE-Cya。如此，得到含氮基团的载体聚合物。利用核磁、红外对合成的纳米聚合物进行表征。

关键词：聚合物纳米材料 pH敏感 “烯烃-巯基”点击化学

Novel pH Sensitive Intelligent Nanomaterials for Drug Delivery

Abstract

In this work, we introduced the advantages of nanotechnology in loading drugs and the classification of the corresponding materials. We chose mPEG-b-PPE-Cya as a carrier and make sure that it has the fixed structure for facilitating the loading of the special drugs. Firstly, the monophosphate (PE) was prepared by the reaction of epoxy heterocyclic phosphoryl chloride with 3-buten-1-ol. Secondly The mPEG-b-PPE was prepared by the reaction of mPEG and phosphate ester (PE). At last, the synthesized mPEG-b-PPE further reacted with the cysteine salt, forming the compound of mPEG-b-PPE-Cya, based on the mechism of "olefinic-mercapto" click chemistry. Thus, a nitrogen-containing carrier polymer is obtained, and the structure of the nanometer polymer can be characterized by NMR and IR.

Key words: polymer nanomaterials; pH - sensitive; "olefins - mercapto" click chemistry

目 录

摘 要 II

Abstract III

第一章 绪论 1

1.1 前言 1

1.2 聚合物材料分类及研究进展 2

1.2.1 聚合物纳米材料载药的分类 2

1.2.2 聚合物纳米材料载药的研究进展 3

1.3 pH敏感型材料的研究进展 4

1.3.1 聚磷酸酯的研究 5

1.4 药物链接 6

1.5 本文研究思路 6

第二章 载药体的合成 8

2.1 实验部分 8

2.1.1 试剂 8

2.1.2 仪器与设备 8

2.2 实验内容 9

2.2.1 单体的制备 9

2.2.2 母体mPEG-b-PPE的合成 10

2.2.3 mPEG-b-PPE-Cya的制备 10

第三章 实验结果与讨论 11

3.1 产物的理化性质 11

3.2 产物的结构表征 11

3.2.1 单体2-(but-3-en-1-yloxy)-1,3,2-dioxaphospholane-2-oxide 11

3.2.2 mPEG-b-PPE 13

3.2.3 mPEG-b-PPE-Cya 15

第四章 结论与展望 17

4.1 结论 17

4.2 展望 17

参考文献 18

致谢 22

第一章 绪论

1.1 前言

长期以来，病人服用的药片药剂等低分子药物，如果不能有效的到达目标位置，则不仅不能有效治疗病症，还可能引入不必要的药物，从而对人体产生负作用等，特别是在肿瘤治疗方面，人们渴望能够将抗肿瘤药物在体内有选择性地传递到肿瘤部位并快速释放，从而最大程度地提高治疗可能性和降低毒副作用[1,2]。目前，人们正在寻找生物相容性好、毒性小、容易控制并且较稳定的载药体。现在已经有比较多的药物载体类型，常见的有脂质体、聚合物的微粒或纳米粒子等[3]。利用纳米技术可以将小分子药物对正常细胞的毒副作用降低，并且提高药物的准确性，高效的治疗病变细胞。对抗肿瘤药物的递送是现在利用纳米技术制备载药体的一个重要研究方向。将药物制备成纳米级别送入体内治疗的药物叫做纳米药物，将该药物进行表面功能化使其具有特殊功能如靶向性，即可成有靶向性的纳米药物[4,5]。

靶向性的纳米药物可根据制备材料的不同来分类，常见的有：（1）碳纳米管：有特殊的管状结构并且体积小，不仅外部能结合很多化学官能团，而且内部能够将小分子包裹，提高了表面负载率；（2）白蛋白：一种有好的生物相容性的天然高分子载体；（3）纳米金：有纳米级别的金颗粒，因修饰过的基团而具有识别肿瘤细胞的能力，把药物带到肿瘤细胞周围从而起到治疗肿瘤细胞的作用；（4）纳米胶束：一种基于聚合物为母体、利用亲水性、疏水性材料的不同将其制备成胶束，具有“壳-核”结构，负载药物之后能将药物保护起来，在未到达目标细胞前不受外界影响，提高了药物的作用，减少了药物的损失；（5）脂质体纳米颗粒：以脂质材料为体系，负载药物，主要用于难溶性药物的递送。脂质体是临床上批准用于化学治疗的最多的纳米载体。多柔比星(DoXil)，柔红霉素（DaunoXome），阿糖胞苷（DepoCyt）和长春新碱（Onco-TCS）几乎不存在市售的抗癌脂质体产品。CPX-351是化疗药物阿糖胞苷和柔红霉素作为脂质体的组合，在III期临床试验证实其安全性和有效性。近年来，提供多种化学治疗剂的脂质体已被广泛开发[6-8]。不过在这些不同的载体中，聚合物载体很受人们青睐，利用其高分子易官能团化以及材料多种多样等优点，很多研究人员制备了不同性状的载体。

在一个理想的给药系统中，当外界条件发生细小改变时，给药系统能够做出相应的改变，比如结构变化或者其化学性质发生改变，如此能够做到控制药物以及释放药物的效果[9,10]。发生病变的细胞组织一般与人体内正常的细胞组织的酸度不同，有研究表明，像肿瘤、感染等病变组织周围的pH与正常的组织周围的pH相比偏低。因此，人们在研究新型智能纳米材料的重要组成部分大多为pH敏感型材料。这类材料大多数都是在分子内具有对氢离子或者氢氧根离子敏感的基团，随着外界环境的pH的变化，pH敏感材料的性状、结构会发生变化，这样来达到在治疗中将药物释放以及准确到达目标组织。pH敏感型材料大概有以下几种：pH敏感型水凝胶、pH敏感型胶束、pH敏感型脂质体、pH敏感的多重敏感材料等。

1.2 聚合物材料分类及研究进展

1.2.1 聚合物纳米材料载药的分类

20世纪70年代中期Ringsdorf[11]第一次提出了高分子-药物共轭物即高分子药物载体的概念，其中化疗药物通过共价键与药物链接形成高分子药物共轭体系，其后近十几种这种体系已经进入了临床研究[12-20]。而在近年来人们对高分子药物载体也有了比较深入研究。人们将高分子聚合物与纳米结合起来有了更广泛的用途。

通常聚合物纳米材料有以下几种分类：胶束、微球、水凝胶、微胶囊、多功能化树枝状聚合物等。胶束用于载药一般利用两亲嵌段聚合物自组装形成，形成“壳-核”结构增加水溶性以及保护药物；微球是指大小在数十纳米到数百微米内的球形粒子；微胶囊即通过微胶囊技术将药物包裹起来而得到的载药材料，这样可以有效地减少药物未到达靶细胞前的损失。到达靶细胞后直接释放药物，微胶囊载药具有载药空间大、释放药物快等优点。多功能化树枝状聚合物通过生物共轭或化学键链接药物，在进入细胞内之后，所连接的键或者间隔的基团裂解，从而释放出药物，其优点是载药方较特殊，更稳定，对于小分子来说易运输，但也有其缺陷，如载体骨架要求高，不易制备，药物在释放时不容易进行控制。

1.2.2 聚合物纳米材料载药的研究进展

近年来人们对聚合物纳米载药材料的研究也比较多，在最初的聚合物的基础上进行改性、优化，也取得一些不错的成果。而人们也还在寻找更好的材料来制备更符合人体的载药体。大多数研究员通过对嵌段聚合物的材料不断改性，以获得更多性能。现在，人们尽管已经开发出了不少亲水性链段材，但是考虑到多方面的因素，如生物毒性、价格等方面，聚乙二醇（PEG）目前还是应用最多的材料。而憎水性材料的选择也需要符合对人体毒性小这个原则来选取，经多数研究表明，聚酰胺、聚磷酸酯等是比较符合的憎水性材料，也是现在比较热门的研究材料。多孔微球这一方面是目前微球主要的研究方向。而乳酸/羟基乙酸共聚物( polylactic-co-glyconlic acid，PLGA)微球因其良好的生物相容性和可降解性也被人们广泛研究应用[21]。制备方法的研究也比较成熟，比较多，比如在无机多孔微球的制备上一般有两种方法制备：一是通过模板剂与前驱体直接混合后制得再除去模板剂制得；二是由携带剂将前驱体带入渗入到模板材料的空隙中再高温煅烧制备；再有高分子多孔微球可通过悬浮聚合、乳化-溶剂挥发法、冷冻干燥等方法制得。超临界二氧化碳流体技术则是现在制备多孔微球的主要依靠方法，但仍有些不足如孔径不均、是要效果不明显等，因此聚合物多孔微球仍是一个可研究方向。聚合物微胶囊则在上世纪就有人们研究并且取得了不错的成果，且应用在了很多方面，如医药、食品、粘合计等方面。其首先的应用是1954年美国的无碳复写纸的应用，现在我们国家也有一些研究，虽然不是最早研究，但有了自己的一些不错收获。Tananka[22]等人报道了对pH敏感的水凝胶聚合物-丙烯酰胺凝胶，当pH发生改变时，凝胶中含有的酸性或者碱性基团会发生电离从而导致体积变化形成的对pH敏感。当然还有光敏感性水凝胶、磁场响应型高分子水凝胶及生化性响应性水凝胶等，但由于对于病变细胞组织来说，温度和pH的改变比较显著，因此可以利用其二者因素来进行载药的研究。聚合物纳米材料分类多，将聚合物纳米材料作为药物的负载机体可以更好地制备研究出更符合生物体的载药材料，以便能用于临床治疗。

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