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摘 要

阿霉素是治疗癌症以及恶性肿瘤的一种极其重要的药物，但作为抗生素其存在着不可避免的各种副作用。为了提高阿霉素的功效并降低毒性，本实验根据载体前药原理，运用有机合成的方法，将阿霉素与α-亚麻酸通过腙键连接，通过对产物一系列的分离提纯，再利用核磁共振氢谱和质谱对产物结构进行表征，成功制备出了α-亚麻酸-阿霉素双效前体药。为寻找高效低毒的阿霉素前体药探索新方法。

关键词： 阿霉素 α-亚麻酸 腙键 前体药物

Synthesis of the Precursor of the Linolenic Acid and the Doxorubicin

Abstract

Doxorubicin is a drug for cancer and malignant tumors, but as an antibiotic, it has inevitable side effects. In order to improve the effect of doxorubicin and reduce its toxicity, according to the principle of carrier prodrug, doxorubicin and α-linolenic acid were connected by Hydrazone bond by organic synthesis. The structure of the product was characterized by nuclear magnetic resonance hydrogen spectroscopy and mass spectrometry, and the double effect precursor of α-linolenic acid and doxorubicin was successfully prepared. It is a new method to find high efficiency and low poisonousness doxorubicin precursors.

Keywords: doxorubicin; α- linolenic acid; Hydrazone bond; precursor drugs

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 绪论 1

1.1 α-亚麻酸的简介 1

1.2阿霉素的基本概念 2

1.3前药的介绍 3

1.4研究内容及意义 4

第二章 α-亚麻酸—阿霉素的前体药物的合成 6

2.1实验药品与仪器 6

2.1.1 实验药品 6

2.1.2 主要实验仪器 6

2.2 合成方法 7

2.2.1 Boc保护的α-亚麻酰肼（N-Boc-LNA）的合成 7

2.2.2 α-亚麻酰肼（LH）的合成 8

2.2.3 α-亚麻酸-阿霉素双效前体药（L-DOX）的合成 8

2.3 纯化过程 9

2.4 核磁共振氢谱的表征 10

2.5 质谱的表征 11

第三章 结构表征 12

3.1 Boc保护的α-亚麻酰肼（N-Boc-LNA)的结构表征 12

3.2 α-亚麻酰肼（LH）的结构表征 14

3.3 α-亚麻酸-阿霉素双效前体药（L-DOX）的结构表征 16

第四章 总结与展望 20

4.1 总结 20

4.2 展望 20

参考文献 22

致谢 25

第一章 绪论

1.1 α-亚麻酸的简介

1.1.1 α-亚麻酸的基本概念

脂肪是除糖类以外的另一种供能物质，人类不能自身合成，只能通过日常的膳食获得。经消化后，分解成各种营养素，其中包括脂肪酸。脂肪酸大多是一种长链的大分子有机物，当它的碳链只有单键时，称为饱和脂肪酸；当它的碳链含有双键时，则称为不饱和脂肪酸。当不饱和脂肪酸不止一个双键，并且是以十几到二十几个碳原子长度的碳链时，将其归类为多不饱和脂肪酸,。其中有一些是人体所必需的，而α-亚麻酸（顺式十八碳，9，12，15-三烯酸）就是其中一种，由于其分子量小，在人体中经过酶或其它人体催化剂的催化，能形成各种功能不一形态不一的高级脂肪酸。

多不饱和脂肪酸在人体内代谢后有着不同程度的转化，这是由于它们的结构特点不尽相同造成的，Omega-3，Omega-6是多不饱和脂肪酸的两个大类，他们之间特点有显著不同^[2]。通过对结构的观察分析，假设羧基在最右端，那么从左数的第一个双键在第3位上的就是ω-3脂肪酸，左数第一个双键在第6位上的就是ω-6脂肪酸。而α-亚麻酸（α-linolenic acids 18:3 n-3，ALA）是ω-3脂肪酸的一种。并且是其中结构最简单的一种脂肪酸，其分子结构如图1-1所示。根据其特定的官能团，可以推测亚麻酸兼具烯烃与羧酸的化学性质，具有良好的反应活性：双键的存在能够使亚麻酸发生加成反应、聚合反应，还能通过氧化剂氧化引入羟基和羰基；羧基的存在能够使亚麻酸与碱反应生成羧酸盐、与醇反应生成脂、与无机酰卤试剂反应生成酰卤、与氨反应生成酰胺。还能发生还原反应以及脱羧反应等。亚麻酸使是人体必需的营养素，从食物中被人体摄取后在体内可延长碳链，形成一系列具有重要生理功能的长链不饱和脂肪酸如二十碳五烯酸及二十二碳六烯酸^[3]。

图1-1 α-亚麻酸的结构

1.1.2 α-亚麻酸的功能

α-亚麻酸具有很高的营养价值，但是人类只能通过每天的膳食来获得，并不具备自身合成的条件。α-亚麻酸作为一种基本组成物质，构成了细胞膜，以及各种生物酶，同时为细胞代谢和肌肉运动提供能量。在植物油，特别是亚麻籽油和紫苏籽油之中，能提取出纯度较高的亚麻酸。紫苏和白苏的果实、亚麻籽、胡麻籽等资源中的α-亚麻酸含量可达60%~70%^[4]。作为EPA和DHA的前体，α-亚麻酸能够与其他碳链相连，或者依其较强的还原性，可以作为还原剂，进行氧化还原反应，本身被氧化后，生成各种代谢产物，其中就有EPA和DHA。DHA可以在婴幼儿和青少年时期，通过促进人体视网膜细胞以及脑神经的发育，起到保护视力的功效。

医学家对于α-亚麻酸的药理研究由来已久。根据最新研究表明，α-亚麻酸能够明显降低高血压，高血脂，清除血管阻塞，对于心律失常也有一定的缓解，还能起到消炎的作用等^[5,6]，同时它能预防各种老年疾病，特别是心脑血管病、神经退行性疾病的发生。随着研究的深入，近年来，研究者又相继发现α-亚麻酸不会引起严重的健康问题，这表明它作为膳食成分是安全的^[7]。但α-亚麻酸摄入过量容易引起消化不良、恶心等，还会造成能量过剩而导致肥胖。

1.2阿霉素的基本概念

1.2.1 阿霉素的应用

阿霉素，根据音译又称为多柔比星，分子量为543.52，性状为桔红色的冻干粉剂，可溶于水。阿霉素是一种抗肿瘤抗生素，它具有蒽环类的结构，属于周期非特异性抗肿瘤药物，在临床实践上已经超过四十年。阿霉素的作用机制是通过抑制肿瘤细胞DNA的合成以及RNA的转录从而发挥抗肿瘤活性，能够有效杀伤不同生长阶段的肿瘤细胞。阿霉素的抗肿瘤作用较强，并具有广泛的实用性，可以用来治疗各种有形之瘤，如甲状腺癌、肝癌、肉瘤等。不仅可以单独应用，还能同其它药物联合使用^[8-10]。阿霉素的分子结构如图1-2所示，可以看到阿霉素分子含有多个羰基以及醚键，由此可以推测其具有良好的化学反应活性，不仅可以进行氧化还原反应，也可以和其它有机物相结合。

图1-2 阿霉素的结构

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