论文总字数：23130字

摘 要

羧酸及其衍生物是有机化合物中的重要组成部分，由于其特有的性质和结构，羧酸及其衍生物始终处于化学研究前沿不断吸引着研究工作者的目光，并且羧酸及其衍生物广泛存在于天然产物和药物分子中，对于这类有机小分子骨架的结构修饰为创新药物的设计与合成创造了新的机遇。到目前为止，对于各类α或β位取代不饱和羧酸及其衍生物的合成方法已经相当完备,但对于远程取代，比如γ或δ位取代的羧酸及其衍生物，尽管其骨架结构广泛应用于药物研发中,但是对于这类化合物的合成方法研究却相对滞后，这给药物分子及天然产物的研究和制备带来了诸多问题和挑战；C-C键的构建是有机分子骨架合成的基础，Michael加成以极高的原子利用率及其温和的条件始终作为有机合成中最常用的手段之一，但由于羰基等吸电子基特定的影响，C-C键的构建总是在缺电子C上，目前为止，关于反Michael加成的报道是稀缺的。为此，我们将探索全新的设计理念，更高效、简便、绿色的实现不饱和羧酸及其衍生物的与远程取代，并以带有导向基的缺电子烯烃底物的官能团化来实现反Michael加成。

本论文以各种羧酸和丙烯酸甲酯为原料通过烯烃复分解反应合成一系列以八氨基喹啉为导向基的羧酸及其衍生物底物。利用导向基团的配位作用使反应生成六元环金属配合物中间体，从而有效的控制反应的化学和区域选择性，高效，简便的合成各类远程芳基取代的羧酸衍生物。最终通过气相色谱、核磁共振表征以优异的产率确定得到目标分子。

关键词：过渡金属(Pd)催化 还原型Heck反应 远程芳基取代 反Michael加成

ABSTRACT

Carboxylic acids and their derivatives are important components in organic compounds. Due to their unique properties and structure, carboxylic acids and their derivatives have always attracted the attention of researchers in the forefront of chemical research, and carboxylic acids and their derivatives. Widely found in natural products and drug molecules, the structural modification of such small organic molecular skeletons creates new opportunities for the design and synthesis of innovative drugs. So far, the synthesis methods for various types of α- or β-substituted unsaturated carboxylic acids and their derivatives have been quite complete, but for remote substitution, such as γ or δ-substituted carboxylic acids and their derivatives, despite their skeletal structure It were widely used in drug research and development, but the research on the synthesis methods of these compounds is relatively lagging, which brings many problems and challenges to the research and preparation of drug molecules and natural products. The construction of CC bonds is the basis of organic molecular skeleton synthesis. Michael Addition has always been one of the most commonly used methods in organic synthesis with its extremely high atomic utilization and its mild conditions. However, due to the specific influence of electron-withdrawing groups such as carbonyl, the construction of CC bonds is always on the electron-deficient C. So far, reports on anti-Michael addition are scarce. To this end, we will explore new design concepts, more efficient, simple, and green to achieve the remote substitution of unsaturated carboxylic acids and their derivatives, and the functionalization of electron-deficient olefin substrates with a directing group to achieve the anti-Michael addition.

In this thesis, a series of carboxylic acid and its derivative substrates based on 8-aminoquinoline were synthesized by olefin metathesis reaction using various carboxylic acids and methyl acrylate as raw materials. The coordination of the directing groups is used to form a six-membered ring metal complex intermediate, thereby effectively controlling the chemical and regioselectivity of the reaction, and efficiently and simply synthesizing various remote aryl-substituted carboxylic acid derivatives.Finally, the target molecule was determined by gas chromatography and nuclear magnetic resonance characterization in an excellent yield.

Key words: transition metal (Pd) catalytic reduction Heck reaction remote aryl substitution anti-Michael addition

目录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1引言 1

1.2 Heck反应概述 1

1.3 还原型Heck反应概述 3

1.3.1 分子内烯烃还原型Heck反应 4

1.3.2 分子间烯烃还原型Heck反应 4

1.3.3 导向基导向的钯催化缺电子烯烃官能团化反应 5

1.4 Michael加成反应概述 6

1.4.1 碱催化的Michael加成反应 7

1.4.2 金属催化的Michael加成反应 7

1.5 反Michael加成反应 8

1.6 本文的研究内容，目的及意义 9

第二章 实验内容 11

2.1 引言 11

2.2 实验部分 12

2.2.1 实验试剂 12

2.2.2实验仪器 12

2.2.3 起始原料制备 13

2.3 反应条件筛选及优化 19

2.3.1筛选碱 19

2.3.2筛选酸 20

2.3.3筛选钯催化剂 21

2.3.4筛选溶剂 22

2.4实验结果与问题讨论 23

2.5化合物结构表征 23

2.6 化合物代表性谱图 26

参考文献 32

致谢 34

第一章 文献综述

1.1引言

烯烃的官能化是最有效最直接的工具来构建复杂的分子，在化学合成中通过一步构建两种化学键质的重要方法。羧酸及其衍生物广泛存在于天然产物和药物分子中，对于这类有机小分子骨架的结构修饰为创新药物的设计与合成创造了新的机遇。因此对于不饱和羧酸及其衍生物的官能团化研究成为当前有机化学的研究热点，在此领域的进展将极大推动药物分子合成和天然产物合成的前进。目前为止，对于各种α、β位取代不饱和羧酸及其衍生物的官能团化研究已经相当完备,但对于远端烯烃的官能团化，比如γ或δ位取代的羧酸及其衍生物，尽管其骨架结构广泛应用于药物研发中,但是对于这类化合物的合成方法研究却相对滞后，这给药物分子及天然产物的研究和制备带来了诸多问题和挑战；为此，我们将探索全新的设计理念，更高效、简便、绿色的实现不饱和羧酸及其衍生物的与远程取代，并以带有导向基的缺电子烯烃底物的官能团化来实现反Michael加成。

1.2 Heck反应概述

Heck反应也被称为Mizoroki-Heck 反应，该类反应被Mizoroki^[1]和Heck^[2]分别于1971和1971年发现。Heck反应是有机合成中C-C键构建的重要手段之一，最早期的Heck反应是指在钯催化体系下芳基卤代烃烯基化的偶联反应，此过程的烯烃双键上一定要有氢，且烯烃一般为缺电子烯烃。目前，Heck反应公认的反应机理是围绕活性Pd(0)的催化循环^[3]，活性钯中心Pd(0)一般是由Pd(Ⅱ)被两个磷配体PPh3还原而来。在该催化循环中：（1）首先催化前体Pd(Ⅱ)被PPh₃还原为Pd(0)(PPh₃)₂（2）进而活性钯中间体与不饱和卤代烃发生氧化加成，钯插入到碳卤键之中而被氧化为二价钯（3）然后钯（Ⅱ）与缺电子烯烃反应生成π 配合物（4）Pd-C中的碳与钯顺式重排到烯烃碳上，然后经β-氢消除产生偶联产物烯烃和二价钯络合物，二价钯络合物在碱性条件下发生还原消除后再回到催化循环中。

图1-1 Heck反应机理

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