枸橼酸托法替尼 ( tofacitinib citrate)，化学名为 3-[(3R,4R)-4- 甲基 -3-[ 甲基 -(7H- 吡咯并[ 2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 哌啶 -1- 基 ] -3- 氧代丙腈枸橼酸盐，是美国辉瑞公司研发的一种新型Janus 激酶抑制剂，2012 年 11 月经美国 FDA 批准上市[1]，商品名 Xeljanz。

Xeljanz可作为单一治疗或与氨甲喋呤或其他非生物疾病缓解性抗风湿药物(DMARD)联合使用。

可有效抑制JAK1 和JAK3 的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号转导。

既有研究表明托法替尼对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病有良好的治疗效应。

托法替尼作为一个新型口服小分子JAK 激酶抑制剂，多项临床试验结果显示它能改善类风湿关节炎症状和体征，减缓关节结构损伤，改善机体功能，有望成为一个临床给药比阿达木单抗等生物制剂更为便利的新型DMARD 药物。

此外，托法替尼的成功将不仅为类风湿关节炎患者提供一个新的治疗选择，也将促进我们对JAK 家族在类风湿关节炎的发病进程和作用机制中的理解，促进相关药物的进一步研发。

2.枸橼酸托法替尼的传统制备方法 本反应综合相关文献[2-8]， 3- 氨基 -4- 甲基吡啶 (2) 为原料，与碳酸二甲酯反应得 (4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氨基甲酸甲酯 (3)，3 经 Pd/C 催化氢化得顺 -( 4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氨基甲酸甲酯 ( 4)，4与溴苄反应得顺 -( 1- 苄基 -4- 甲基哌啶 -3- 基)氨基甲酸甲酯 (5)，5 经 LiAlH4 还原、成盐酸盐得顺 -( 1- 苄基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 )甲胺二盐酸盐(6)，6 经 L- 二对甲苯甲酰酒石酸 (L-DTTA) 拆分得 (3R,4R)-(1- 苄基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲胺 -L-二对甲苯甲酰酒石酸盐 (7)，7 与 4- 碘 -7H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶 (8) 反应得 N-[(3R,4R)-1- 苄基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ]-N- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4-胺 (9)，9 经 Pd(OH)/C 催化氢化得 N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶 -3- 基 ]-N- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4-胺 (9)，9 经 Pd(OH)2/C 催化氢化得 N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶 -3- 基 ]-N- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 ( 10)，10 与氰基乙酸经 1- 羟基苯并三唑(HOBT) 催化反应、成盐得 1。

并进行了工艺改进。

制备 4 时，以 5％ Pd/C 代替价格昂贵的 Rh/C[4] 作催化剂，且加催化量乙酸，于 5 MPa 压力下氢化还原，反应时间由 72 h 缩短为 24 h，后处理操作简便，成本降低。

制备 5 时，文献将 4 与苯甲醛反应得到 图1 亚胺，再经 NaHB(OAc)3 催化还原，操作繁琐，需反应 18 h，收率 60％ [6]；本研究改用 4 与溴苄在 N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA)催化下反应，原料价廉易得，反应简便，易于操作，反应时间缩短为 2 h，收率提高到 82.6％。