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毕业论文网 > 文献综述 > 化学化工与生命科学类 > 化学 > 正文

新型铑催化剂在合成托法替尼合成中的运用文献综述

 2020-05-01 08:42:05  

枸橼酸托法替尼 ( tofacitinib citrate),化学名为 3-[(3R,4R)-4- 甲基 -3-[ 甲基 -(7H- 吡咯并[ 2,3-d] 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 哌啶 -1- 基 ] -3- 氧代丙腈枸橼酸盐,是美国辉瑞公司研发的一种新型Janus 激酶抑制剂,2012 年 11 月经美国 FDA 批准上市[1],商品名 Xeljanz。

Xeljanz可作为单一治疗或与氨甲喋呤或其他非生物疾病缓解性抗风湿药物(DMARD)联合使用。

可有效抑制JAK1 和JAK3 的活性,阻断多种炎性细胞因子的信号转导。

既有研究表明托法替尼对类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关疾病有良好的治疗效应。

托法替尼作为一个新型口服小分子JAK 激酶抑制剂,多项临床试验结果显示它能改善类风湿关节炎症状和体征,减缓关节结构损伤,改善机体功能,有望成为一个临床给药比阿达木单抗等生物制剂更为便利的新型DMARD 药物。

此外,托法替尼的成功将不仅为类风湿关节炎患者提供一个新的治疗选择,也将促进我们对JAK 家族在类风湿关节炎的发病进程和作用机制中的理解,促进相关药物的进一步研发。

2.枸橼酸托法替尼的传统制备方法 本反应综合相关文献[2-8], 3- 氨基 -4- 甲基吡啶 (2) 为原料,与碳酸二甲酯反应得 (4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 氨基甲酸甲酯 (3),3 经 Pd/C 催化氢化得顺 -( 4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 氨基甲酸甲酯 ( 4),4与溴苄反应得顺 -( 1- 苄基 -4- 甲基哌啶 -3- 基)氨基甲酸甲酯 (5),5 经 LiAlH4 还原、成盐酸盐得顺 -( 1- 苄基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 )甲胺二盐酸盐(6),6 经 L- 二对甲苯甲酰酒石酸 (L-DTTA) 拆分得 (3R,4R)-(1- 苄基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ) 甲胺 -L-二对甲苯甲酰酒石酸盐 (7),7 与 4- 碘 -7H- 吡咯并[2,3-d] 嘧啶 (8) 反应得 N-[(3R,4R)-1- 苄基 -4- 甲基哌啶 -3- 基 ]-N- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4-胺 (9),9 经 Pd(OH)/C 催化氢化得 N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶 -3- 基 ]-N- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4-胺 (9),9 经 Pd(OH)2/C 催化氢化得 N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶 -3- 基 ]-N- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 ( 10),10 与氰基乙酸经 1- 羟基苯并三唑(HOBT) 催化反应、成盐得 1。

并进行了工艺改进。

制备 4 时,以 5% Pd/C 代替价格昂贵的 Rh/C[4] 作催化剂,且加催化量乙酸,于 5 MPa 压力下氢化还原,反应时间由 72 h 缩短为 24 h,后处理操作简便,成本降低。

制备 5 时,文献将 4 与苯甲醛反应得到 图1 亚胺,再经 NaHB(OAc)3 催化还原,操作繁琐,需反应 18 h,收率 60% [6];本研究改用 4 与溴苄在 N,N-二异丙基乙胺 (DIPEA)催化下反应,原料价廉易得,反应简便,易于操作,反应时间缩短为 2 h,收率提高到 82.6%。

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