摘 要

二茂铁化合物由于其稳定、易修饰、低毒和良好的氧化还原的特点，被认为是极具潜力的抗癌药物。硒作为必需的营养素，不仅提供氧化酶的催化中心，同时还可作为代谢物的来源直接或间接地影响肿瘤的形成。多巴胺（DA）是一种神经传递素，研究表明DA可以通过对血管内皮生长因子的抑制作用来实现对肿瘤血管生成和免疫调节作用。因为DA含有儿茶酚基团，故易于发生氧化反应生成醌，以及与带有−SH或−NH₂官能团的化合物发生反应，而人体血液中的蛋白质中带有这些官能团，因此药物的传输能力得到很大的提高。所以选取具有二茂铁硒醚的化合物，来使得抗肿瘤活性提高，同时达到生物相容性的目的以及提高药物运输能力。因此在本次研究中，我们设计并合成了二茂铁硒醚-多巴胺衍生物（L1），对其中间物及产物进行化学表征，通过确定组成和结构及探讨相关性质。并对L1的抗癌活性进行研究，测试L1对六个癌细胞系(A2780, AGS, HepG2, MGC-803,MKN-28)活性，对结果表明L1的抗癌活性较好。

关键词：二茂铁硒醚 多巴胺 抗癌

ABSTRACT

Ferrocene compounds have been found to be highly potential anti-cancer drugs due to their stable, easily modified, low toxicity, and good redox properties. Selenium not only serves as an essential nutrient, but also provides the catalytic center of the oxidase, and can also directly or indirectly affect the occurrence of tumors as a source of metabolites. Dopamine (DA) is a neurotransmitter. Studies have shown that DA can achieve tumor angiogenesis and immune regulation through the inhibition of vascular endothelial growth factor. Because it contains catechol groups, it is easily oxidized into quinones and reacts with compounds with functional groups -SH or -NH₂. It happens that proteins in human blood carry these functional groups, thus greatly improving the drug delivery capacity. Therefore, the inclusion of the ferrocene selenide compound skeleton was selected to increase the anti-tumor activity, achieve the purpose of biocompatibility, and increase the drug transport capacity. Therefore, in this study, we designed and synthesized ferrocenyl selenide-dopamine derivatives (L1), and chemically characterize their intermediates and products by determining the composition and structure and exploring the relevant properties. The anti-cancer activity of L1 was studied to test the activity of L1 against six cancer cell lines (A2780, AGS, HepG2, MGC-803, MKN-28). The results showed that L1 had better anticancer activity.

Key words: Ferrocene selenide Dopamine Anticancer

目录

摘要 I

ABSTRACT II

第一章 文献综述 1

1.1概述 1

1.2二茂铁 2

1.3二茂铁衍生物 3

1.3.1 二茂铁衍生物的合成 3

1.3.2二茂铁及其衍生物的生理活性 4

1.3.3 二茂铁及其衍生物的抗癌活性介绍 4

1.4硒和多巴胺的作用 5

1.5研究本课题的意义 8

第二章 二茂铁硒-多巴胺的合成 9

2.1前言 9

2.2 实验部分 9

2.2.1 实验仪器与试剂 9

2.2.3合成方法 11

2.3 结果与讨论 13

2.3.1 产物合成及质谱、核磁共振 13

第三章 二茂铁硒醚-多巴胺的性质研究 15

3.1 体外抗癌活性的性质 15

3.1.1生物实验：L1、B1、DA的细胞增殖-毒性实验^[50-51] 15

3.1.2 L1的抗癌活性与B1、DA做对比实验结果及分析 15

3.2 电化学性质 18

3.2.1 电化学实验原理及内容 18

3.2.2 电化学实验结果及分析 18

展望 20

参考文献 21

致谢 26

文献综述

1.1概述

恶性肿瘤是一种常见多发病，癌症是当代危害人类健康的重要疾病之一。目前，治疗恶性肿瘤的方法为通过手术治疗、放射治疗、免疫治疗和中药治疗等方式进行综合治疗。在恶性肿瘤治疗中虽然手术治疗和放射治疗会起决定性作用，但即使治疗成功肿瘤并不会得到根治，肿瘤细胞还是会出现增殖、扩散甚至恶化。因此根治恶性肿瘤的办法仍在不断被探索中^[15]。药物治疗经过多次试验，得到这样一个结果：药物治疗可以有效地控制部分扩散的晚期恶性肿瘤细胞，甚至可以控制已转移的肿瘤细胞。抗肿瘤药物指。抗肿瘤药物的研发和应用是生物医药科学重要的领域，每一步都决定医药科学的发展。虽然恶性肿瘤可以通过药物来治疗，仅限于少数，抗癌药物对细胞的灵敏度不高，经常会损害正常细胞，造成许多不良反应，有的时候肿瘤细胞会对这些药物产生相应的抗体，使得药物失效。

中外古籍中都有关于肿瘤药物的记载，中世纪西方古籍中就有利用汞等重金属对肿瘤进行治疗的记载。但是20世纪中期科学家才开始系统性地研究抗癌药物。当时氮芥被人们发现可以治疗治疗恶性淋巴瘤^[16]。除此之外，人们还发现了数百种有抗癌活性的物质，主要包括有合成化合物、动物、植物、微生物等等。在60年代，抗癌药物就被大量的研发出来，7~8种恶性肿瘤细胞从而得到了治疗，都取得了很好的效果。分工精确，术业有专攻，更有利于抗肿瘤的药物被研究了出来，也由此产生了一些专业学科例如癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等。

二茂铁同时具有芳香性、氧化还原性、稳定性、低毒性等多个特点，化学家们从19世纪50年代早期发现它之后就对此就产生了很大兴趣。关于二茂铁的一系列化学研究就这样迅速发展起来。因此二茂铁衍生物就顺势被发现，为了更好地被人们了解和使用，它们的合成方法、性质以及其结构研究也就公诸于世。于是，一个金属有机化学的新领域出现了，而金属有机化学的研究范畴现在也在不断拓展。二茂铁因为其独特的结构和性质吸引了广大科研工作者，它的一些用途也被人们所发现。其中之一，二茂铁可以做精细化工原料，在材料科学和药物化学领域有很大用途。许多二茂铁衍生物被发现可以用于治疗恶性肿瘤细胞，例如含二茂铁基碱和二茂铁混合物，主要是因为二茂铁衍生物具有动力学稳定性、低毒性、易于修改和良好的氧化还原性等等优点。被认为有抗癌作用的二茂铁衍生物的两个主要的抗癌机制是：第一个是二茂铁基团在谷胱甘肽酶的作用下，被氧化为二茂铁阳离子，氧化的过程就是促进活性氧的产生从而产生对细胞的毒性效应（二茂铁衍生物对细胞作用，细胞一般通过衰老感应发生毒性效应，促进活性氧的形成和抗激素作用）；第二个是二茂铁衍生物与ATP部位结合形成联系，使得拓扑异构酶II的催化活性被抑制产生癌细胞增殖缓慢的效果。此外，二茂铁酚类是通过还原位被氧化生成甲基苯醌来达到抗癌效应，而且二茂铁有重大活性的增强受环二茂铁环蕃的立体应变决定的^[17]。

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