摘 要

地塞米松是目前临床上应用较广、相对较安全的甾体激素类药物，同时根据其还陆续不断地衍生出多种新型的类似物。随着对糖皮质激素蛋白受体的深入研究，并结合地塞米松在体内的作用机理，进一步研发出了高活性、低副作用的新型抗炎药物。

随着地塞米松原料药的不断拓展，其片剂、注射剂、软膏剂等多种剂型也相应得到了开发，并在临床上发挥了调控糖代谢、抗炎、抗过敏及抗毒等多种疗效。

本任务书是关于年产20吨甾体抗炎药地塞米松的工艺与车间的设计。设计了地塞米松的生产工艺流程；对地塞米松的生产过程进行工艺衡算，其中包括物料衡算和热量衡算；对地塞米松的生产设备进行了工艺设计，确定了其设备选型；对车间的公用工程进行了设计，其中包括水电气系统的设计，消防系统的设计，“三废”治理、定岗、定员等规划。确定了厂房、设备、管道及车间的布置，并绘制了其相应的设计图。

关键词：甾体抗炎药；地塞米松；工艺流程；车间设计

Abstract

Dexamethasone is a widely used and relatively safe steroid hormone drug in clinical practice. At the same time, dexamethasone has been continuously developed into a variety of new analogs. With the in-depth study of glucocorticoid protein receptors and combined with the mechanism of action of dexamethasone in vivo, new anti-inflammatory drugs with high activity and low side effects have been further developed.

With the continuous development of dexamethasone bulk medicine, various dosage forms such as tablets, injections, and ointment have also been developed correspondingly, and have exerted various effects on regulating glucose metabolism, anti-inflammatory, anti-allergic and anti-toxicity in clinical practice. .

This task book is about the design of the process and workshop for the production of 20 tons of steroidal anti-inflammatory drug dexamethasone. Dexamethasone production process was designed; process balance of dexamethasone production process was carried out, including material balance and heat balance calculation; process design of dexamethasone production equipment was performed, and its equipment selection was determined. The public works of the workshop were designed, including the design of water and electrical systems, the design of fire fighting systems, the "three wastes" management, fixed posts, and staffing plans. The layout of the plant, equipment, pipelines and workshops was determined and the corresponding design drawings were drawn.

Key words: steroidal anti-inflammatory drugs; dexamethasone; process flow; workshop design

目录

摘要 III

Abstract IV

第一章 绪论 1

1.1 设计背景 1

1.2 地塞米松简介 1

1.3 甾体抗炎药概述 1

1.4 地塞米松的药理作用 2

1.5 地塞米松的物性参数 2

1.6 地塞米松车间设计说明 2

1.6.1 设计指导思想 2

1.6.2 设计过程中遵循的有关规范和手册 3

第二章 地塞米松的合成路线的选择 4

2.1 利用环氧化物合成地塞米松 4

2.2 利用皂素合成地塞米松 5

2.3 利用替柯丁宁合成地塞米松 6

2.4 工艺流程框图 7

2.5 工艺原料 7

第三章 物料衡算及能量衡算 8

3.1 生产总则 8

3.2 物料衡算 8

3.2.1 物料衡算目的 8

3.2.2 物料衡算依据 9

3.2.3 氟化反应阶段物料衡算 9

3.2.4 水解反应阶段物料衡算 11

第四章 能量衡算 13

4.1 能量衡算的目的和意义 13

4.2 能量衡算的依据及必要条件 13

4.3 设备的热量平衡方程式 13

4.4 氟化反应热量衡算 15

4.4.1 计算各物质比热容 15

4.4.2 Q₁与Q₄的计算 16

4.4.3 Q₃的计算 16

4.4.4 Q₅ Q₆的计算 17

4.4.5 Q₂的计算 17

4.5水解反应热量衡算 17

4.5.1计算各物质比热容 17

4.5.2 Q₁与Q₄的计算 18

4.5.3 Q₃的计算 18

4.5.4 Q₅ Q₆的计算 19

4.5.5 Q₂的计算 19

4.6 冷却剂及其他能量消耗的计算 19

第五章 主要设备选型 21

5.1 设备选型原则 21

5.2 设备选型依据 21

5.3 反应釜选型 22

5.3.1氟化反应釜选型 22

5.3.2水解反应釜选型 22

5.4 储罐选型 23

5.4.1 环氧化物储罐 23

5.4.2 HF/DMF溶液储罐 23

5.4.3 氟化物储罐 23

5.4.4 甲醇储罐 23

5.4.5 碳酸钾储罐 24

5.5 浓缩釜选型 24

5.5.1 氟化反应工段浓缩釜 24

5.5.2 水解反应工段浓缩釜 24

第六章 车间布置和管道设计 25

6.1 车间布置 25

6.1.1 车间布置的重要性和任务 25

6.1.2 车间布置设计的规范和内容 25

6.1.3 车间的总体布置 26

6.2 管道布置的一般原则 27

第七章 非工艺设计 28

7.1 防火防爆 28

7.2 采光与照明 28

7.3 通风 28

7.4 环境保护 29

7.4.1 废气 29

7.4.2 污水 29

7.4.3 废渣 29

7.4.4 噪声 29

总结 30

参考文献 31

致谢 33

第一章 绪论

1.1 设计背景

甾体类抗炎药物中糖皮质激素药物作为当今世界最重要也是最主要的一类抗炎药物，备受瞩目，也是当今世界药物研究的重点之一，世界上各个医药公司也不断地研制开发出一些新的糖皮质激素药物供于临床使用。目前来说，世界已经上市了许多糖皮质激素药物，临床上主要作为抗炎、抗过敏、抗哮喘、抗牛皮癣及抗湿疹等方面用药^[1]。

地塞米松是目前临床上应用较广、相对较安全的甾体激素类药物，同时根据其还陆续不断地衍生出多种新型的类似物。随着对糖皮质激素蛋白受体的深入研究，并结合地塞米松在体内的作用机理，进一步研发出了高活性、低副作用的新型抗炎药物。随着地塞米松原料药的不断拓展，其片剂、注射剂、软膏剂等多种剂型也相应得到了开发，并在临床上发挥了调控糖代谢、抗炎、抗过敏及抗毒等多种疗效。在目前的国内医院里，地塞米松的用药普及率已近100％，而且是列入《国家基本医疗保险药品目录》的药品。

1.2 地塞米松简介

中文名称：地塞米松

中文别名：氟美松;9Α-氟-16Α-甲基氢化泼尼松

英文名称：dexamethasone

分子式：C₂₂H₂₉FO₅

分子量：392.46100

1.3 甾体抗炎药概述

甾体就是指类固醇类物质，一般包括这一类激素：肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素，具有一定的抗炎作用。与非甾体类药物相对的通常说的是肾上腺皮质激素，各类名字以“松”结尾的药物，具有一定的抗炎作用。甾体类抗炎药主要是指皮质激素类药物,因为有共同的结构特点,即它们都为甾体。甾体类药物虽然有极好的疗效,但如果长期使用可引起水盐代谢和糖,脂肪、蛋白质代谢的严重紊乱。

1.4 地塞米松的药理作用

抗炎作用：可减轻和防止组织对炎症的反应，继而减轻炎症的表现。激素抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体酶的释放以及炎症化学中介物的合成和释放^[2]。免疫抑制作用：包括抑制或防止细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，继而降低T淋巴细胞向淋巴母细胞转化，并减少原发免疫反应的扩展。可减少免疫复合物通过基底膜，并能降低补体成份及免疫球蛋白的浓度。

1.5 地塞米松的物性参数

1.性状：白色粉末

2.熔点(℃):255~264

3.比旋光度(º,C=1,DIOXANE):75

4.溶解性：可溶于水，10 mg/100 mL，25 ℃；乙醇，1 mg/mL。

5.密度：1.32 g/cm3

6.沸点：568.2 ℃ at 760 mmHg

7.闪点：297.5 ℃

8.折射率：1.591

9.稳定性：稳定。可燃。与强氧化剂、强碱、酸酐、酰氯不相容。可能是光敏感。

通过对地塞米松药理作用和物性的了解，本设计能够更合理地进行合成路线的选择及明确车间设计的指导思想，也为后期查阅相关规范手册奠定基础。

1.6 地塞米松车间设计说明

1.6.1 设计指导思想

（1）出于对生产效益的考虑和环境保护的公共意识，本设计将尽最大可能选择一条最为经济、绿色的生产路线；

（2）从生产工艺和生产规模的具体情况出发，设计出合理的车间空间结构和最大有效空间；

（3）车间设计、卫生安全等必须符合国家相关设计规范。

1.6.2 设计过程中遵循的有关规范和手册

（1）武汉理工大学制药工程专业课程设计任务书；

（2）《中华人民共和国药典》(2015版)；

（3）《化工装置设备布置设计规定》HG20546-92；

（4）《环境空气质量标准》GB3095-1996；

（5）《污水综合排放标准》GB8978-1996；

（6）《工业三废排放执行标准》GBJ4-73；

（7）《建筑结构设计统一标准》GB50068-2001；

（8）《工业企业设计卫生标准》TJ36-79；

（9）《医药工业洁净厂房设计规范》GB50457-2008；

（10）《建筑设计防火规范》GB50016-2006；

（11）《建筑灭火器配置设计规范》GB50140-2006；

（12）《火灾自动报警系统设计规范》GB50116-98；

（13）《工业企业总平面设计规范》GB50187-93；

（14）《化学化工物性数据手册》；

（15）《化工工艺设计手册》(第四版)。

第二章 地塞米松的合成路线的选择

2.1 利用环氧化物合成地塞米松

图2.1 利用环氧化物合成流程图

该合成路线是以21-O-乙酰基地塞米松9,11-环氧化物为原料对地塞米松进行制备，该合成路线简单，产率较高，适合工艺生产^[3]。

2.2 利用皂素合成地塞米松

图2.2利用皂素合成流程图

该合成路线是以皂素为原料对地塞米松进行制备，制备过程经格氏反应、环氧反应、上氟反应、上碘反应、置换反应、水解反应对地塞米松进行制备，工艺流程较为复杂。

2.3 利用替柯丁宁合成地塞米松

图2.3利用替柯吉宁合成流程图

以替柯吉宁为原料对地塞米松进行制备，该合成路线总共有14步反应，合成路线繁杂，对工艺要求较高。

经过对文献资料进行分析，从经济的合理性、环保和工业化生产角度等方面考虑，本设计决定采用市售原料21-O-乙酰基地塞米松9,11-环氧化物，通过氟化和水解两步反应来合成地塞米松。该合成线路方针明确，步调较短，适用于工业化大生产。

2.4 工艺流程框图

图2.4地塞米松工艺流程图

2.5 工艺原料

表2.1工艺原料表

第三章 物料衡算及能量衡算

3.1 生产总则

生产目标：年产20吨（20000 kg）地塞米松；

生产方式：间歇生产；

生产基准：以每日每批生产的产品质量为计算基准；

生产计划：每日2批；

生产时间：300天。

则每批产量为：

合成路线：

图3.1利用环氧化物合成地塞米松流程图

3.2 物料衡算

3.2.1 物料衡算目的

化工工艺设计最终需要确定在工艺流程中每一个设备投入与生成的组分与物料量、设备数量规格和材质、管路用途与排列和原材料（水蒸气、燃油等）的消耗量等各种因素，在确认这些项目之前就必须要先进行车间的物料衡算，然后以物料衡算结果为依据，联合物料的物性数据进行下一步的能量衡算。

3.2.2 物料衡算依据

（1）物料衡算的依据是质量守恒定律，所以也称作质量衡算。物料衡算依据工艺流程图、反应物与生成物及中间产物的物性数据、产品产量、车间生产规模、生产反应的各步骤收率及转化率等元素进行质量守恒计算，求出进入反应体系中的物料量和反应产物的量和中间产物积累量，计算结果应该是进入反应体系的物料量和等于离开体系的产物量加上体系中的积累量的和。进行物料衡算的时候，必须明确以下几点[8]：确定衡算范围：衡算的范围是生产过程或者生产设备；

（2）确定衡算基准：一般而言，选择不会随反应过程发生变化的物料量作为衡算的基准，如果是间歇生产，则选择一批物料作为衡算基准；如果是连续生产，则以单位时间作为衡算基准。

（3）确定衡算对象：对于会发生化学变化的反应过程，选择不发生变化的物质（如惰性气体）或某一个化学元素为衡算对象。

式（3-1）

式中：

∑G_I——输入体系的总物料量；

∑G_O——输出体系的总物料量；

∑G_A——物料在体系中的总积累量。

本设计流程为稳态过程，物料在工序中没有累积，上式可以简化为：

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