文 献 综 述

1.1利奈唑胺的作用机制

利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂, 与氯霉素类、大环内酯类及林可霉素类相似, 均作用于细菌50S 核糖体亚单位, 终止蛋白质合成。但利奈唑胺不影响肽酰基转移酶活性, 而是选择性结合于50S 亚单位核糖体, 即作用于翻译的起始阶段, 干扰包含mRNA、3 0S 核糖体、起始因子和fM et-RNA 等复合物的形成, 从而抑制细菌合成蛋白质, 而以往的抗菌药物均未将此阶段作为抑制生物蛋白质合成的靶位[2. 3] 。利奈唑胺的作用部位和方式独特, 因此, 不论是对具有天然或获得性耐药特征的阳性细菌, 都不易与其他抑制蛋白质合成的抗菌药发生交叉耐药性, 在体外也不易诱导产生耐药性[4] 。Fines 等[5] 的研究表明, 通常导致革兰阳性细菌对作用于50S 核糖体的抗菌药物( 如氯霉素、大环内酯类、氨基苷类和四环素类等) 产生耐药性的基因, 包括存在修饰酶,主动外流机制以及抗菌药物作用靶位修饰和保护机制, 对利奈唑胺均无作用。

1.2. 利奈唑胺的体内药动学

人体药动学研究结果显示, 健康人口服利奈唑胺后吸收快速且完全, 生物利用度可达100%。口服与胃肠外给药, 其谷- 峰浓度和时间- 曲线下面积( AUC) 等参数近似。每12 h口服600 mg 利奈唑胺, 血清峰浓度和谷浓度分别为16~ 18Lg#L- 1 和3. 5~ 3. 8 Lg#L- 1 , 即在几乎所有给药间隔, 体内浓度均高于革兰阳性细菌的最低抑菌浓度( MIC) 。服药时进食特别是高脂饮食可使血清峰浓度稍降低, tmax 从1. 5 h 推迟到2. 2 h, Cmax 降低17%, 但AUC 不变。利奈唑胺的蛋白结合率约为30%, 分布容积约为50 L, 超过细胞外液容积, 在炎症组织中的浓度大于血清中药物浓度。在成年人中, 年龄对药物吸收无影响, 女性的药物分布容积较男性低。胃肠外给药的t1/2 较口服稍短, 分别为4.5 h 和5.5 h。利奈唑胺主要在血浆和组织内通过吗啉环氧化( morpholinering oxidation) , 即非酶途径代谢, 与细胞色素P450 系统无关[ 2] 。主要代谢产物为氨基乙酯酸代谢物( A ) 和羟酰甘氨酸代谢物( B) , 而失去抗菌活性, 通过尿、粪途径排泄。对肝、肾功能无明显影响, 轻中度肝、肾功能障碍时毋需调整剂量, 透析可加快药物清除, 因此透析后应追加一剂药物[ 6] 。

1.2.1利奈唑胺群体药代/ 药效动力学研究进展

利奈唑胺的PPK/PPD 研究进展，虽然已有不少针对不同患者的利奈唑胺的PK、PD 研究，但这些研究还不足以充分反映临床患者的PK、PD 特性，主要因为这些研究有一些结论相互矛盾，而且每项研究的病人群体样本量有限，疾病及病理生理状况等其他因素相对单一，未能阐明各影响因素之间有何相互联系。因此，有学者应用PPK/PPD 方法进行了大样本研究以揭示人口学因素（如性别、年龄、身高、体重等）、基础状况（肝肾功能、基础疾病、免疫抑制状态等）、疾病状态（病情严重程度、并发症、合并用药、特殊治疗等）等影响因素在利奈唑胺的PK、PD 参数变异中的作用及相互之间的关系。利奈唑胺的P P K / P P D 研究方法多选择N O N M E M ，但各项研究采用的具体建模方法不尽相同。Sadahiro 等[10] 应用NONMEM 软件的一级条件估算法（FOCE）对455 例感染患者的2539 份血浆样本进行分析。根据目标函数值（OFV）最小的原则，首先确立了一室线性消除模型作为利奈唑胺的最初PK 结构模型；然后选择指数模型为固定效应模型，最终的PPK 模型显示：分布容积（V）的影响因素只有体重，而总清除率（CL）除了和体重相关外，＞ 58 岁的患者和年龄呈线性相关。PPD 研究则显示，虽然低体重和/ 或高龄患者的AUC0-24 较其他患者更高，但骨髓抑制等副作用仍较轻且可逆，提示此类患者的治疗不必调众多PK 模型研究，可发现稳态下以一室模型为多，而非稳态时二室模型更多。虽然利奈唑胺在不同患者的PK 参数（如V、CL、吸收速率常数Kα 及米曼消除常数Km 等）存在一定差异，但可明确的影响因素并不多，部分研究将体重和年龄纳入固定效应模型中。以往有研究认为性别是利奈唑胺PK 特征的重要影响因素，但经PPK 研究发现，性别可能只是通过体重这一因素起作用[11]。口恶唑烷酮类是继磺胺、喹诺酮类之后第三类全合成抗菌药物，利奈唑胺是其目前唯一的上市品种。研究认为，利奈唑胺具有良好的安全性和有效性，在全世界很多国家已广泛用于治疗棘手的G 菌感染。然而，目前利奈唑胺的PK 研究对象主要是西方人群，占世界1/5 的中国人群具有不同的基因和生活饮食习惯，这些因素是否会影响利奈唑胺的PK 特性尚需进一步研究。

1．3利奈唑胺注射液的用法用量

治疗由革兰氏阳性致病敏感菌引起的下列感染时的推荐剂量：

治疗复杂性皮肤或皮肤软组织感染、社区获得性肺炎及伴发的菌血症、院内获得性肺炎，成人和青少年(12岁及12岁以上，下同)每12小时静注或口服(片剂或口服混悬剂)600mg，儿童患者(刚出生至11岁，下同)每8小时静注或口服(片剂或口服混悬剂)10mg/kg。连续治疗10-14天。

治疗万古霉素耐药的屎肠球菌感染及伴发的菌血症，成人和青少年每12小时静注或口服(片剂或口服混悬剂)600mg，儿童患者每8小时静注或口服(片剂或口服混悬剂)10mg/kg。连续治疗14-28天。