文 献 综 述

盐酸普萘洛尔的结构修饰

盐酸普萘洛尔是一种重要的β受体阻断剂，临床上用于治疗高血压、心绞痛和心律失常等病症的药物，疗效良好。对其结构修饰和缓释性能的研究一直是化学工作者们的科研热点。盐酸普萘洛尔又名心得安，英文名为：Propranolol Hydrochloride，分子式：C16H21NO2.HCl;C16H22ClNO2 。分子量：295.81，化学名：1-异丙胺基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐。其结构式如下：附录。CAS登录号：318-98-9。盐酸普萘洛尔为白色或乳白色结晶性粉末，无臭，味微甜后苦，熔点96℃，盐酸盐熔点163 ~ 164℃，干燥失重≤0.5% 。在有机溶剂中溶解能力有较大差异，以甲醇中溶解量最大。水溶液（1→100）pH 值为5.0~ 6.0，遇光着色。

盐酸普萘洛尔为β受体阻滞药，其药理作用及临床应用：1.有肾上腺素β受体部位竞争性地抑制儿茶酚胺的作用。通过减弱或防止β受体兴奋而使心脏的收缩力与收缩速度下降，通过传导系统的传导速度减慢，使心脏对运动或应激的反应减弱。因此，用于心绞痛的治疗，减低心肌氧耗，增加运动耐量。 2.由于阻滞心脏起搏点电位的肾上腺素能兴奋故用于治疗心律失常。 3.能通过中枢、肾上腺素能神经元阻滞、抗肾素活性以及心排血量减低等降低血压，适用于治疗高血压。 4.能拮抗儿茶酚胺效应，也用于治疗嗜铬细胞瘤及甲状腺机能亢进。血管病是目前的常见病和多发病（1）。

心血管类疾病以中老年为主要患者是影响中老年身体健康的一种主要病症,在60岁以前很少发病,此后随着年龄增大而增加。女性发病以心绞痛为较多，男性以心肌梗死较多，猝死也以男性多见。脑力劳动者心血管病发病率比体力劳动者高；经常处于紧张及注意力高度集中的职业人群发病率更高。而盐酸普萘洛尔为β受体阻滞药，在临床上用于治疗心绞痛、心率失常、高血压、甲状腺功能亢进等。其口服疗效好，作用温和，毒副作用小，无耐药性。普萘洛尔较安全、耐受性好，但在血管瘤治疗的较长用药周期内仍有心率减慢、腹泻、睡眠改变、血糖降低等不良反应。因此，对于这类药物的研究具有重大的现实意义。

没有盐酸化前普萘洛尔的物理性质：水溶液为弱酸性，水溶解性也比较差；化学性质：在稀酸中发生异丙胺基侧链氧化分解，碱性下稳定，因含有叔胺基可与硅钨酸试液反应生成红色沉淀；左旋体多于右旋体用外消旋体。而盐酸化后的普萘洛尔水溶液PH为5.0-6.0，其它的性质也均在一定程度上发生了变化。由此可见不同的修饰基团对于普萘洛尔的性质有极大的影响。通过查阅义献发现．第一篇有关盐酸普茶洛尔的文献发表丁1965年，在这之后，合成盐酸普茶洛尔的文献陆续见诸报道．其中基本都是英文文献，国内关于合成的报道很少。并且很大一部分为专利，最早的发明专利始见于1976年。普萘洛尔一直是以外消旋体方和，提高了选择性，减少了副反应的发生。普萘洛尔的结构式中含有一个萘氧基。所以以萘酚为原料的合成方法被多数学者研究。并且α一萘酚成品较易取得、价格适当。朱长生（2）以α一萘酚、环氧氯丙烷为原料合成得到l一萘基环氧丙基醚，再与异丙胺反应得到外消旋。章思规（3）等人用α一萘酚和环氧氯丙烷在碱性环境、80℃条件下反应，控制温度100_ 5℃。保温数小时，刷稀盐酸调节pH至中性，去离子水洗涤后减压回收环氧氯丙烷，加异丙胺，反应8h，冷却结晶过滤。该方法收．率53．1％。后用活性炭脱色，然后过滤。干燥后同收．收率88％。Janice M．Klunder（4）等借鉴钛催化不对称的环氧化作用。研究发现了两条较为相似的合成路线，利用烯丙基乙醇的不对称环氧化作用合成盐酸普萘洛尔。第一条线路中，用钠化合物处理反应中多余的过氧化氢物，该反应步骤容易控制，合成的中间产物效率比较高。最终合成纯度90％以上的盐酸普萘洛尔的产率为48％，窒温储存。第二条路线更为简便，直接转化缩水甘油基，在DMF环境中进行处理。再结晶得到产物产率70％。H.S.Bevinakatti和A．A．Banmji（5）用萘酚和表氯醇作为反应物。以脂肪酶为催化剂，利用脂肪酶的催化、水解、酯基转移作用催化重要的中问物l一氯一3-(I一萘基)一2一普萘洛尔、O一乙酰基酯等，合成最终产物普萘洛尔。但是该反应不适合用作工业化生产，主要存在以下不足：反应步骤多，有6个以上；产物产牢低于10％；反应使用的原料较贵；与现有的工业制备外消旋普萘洛尔的路线不兼容等。Hisashi Takahashi（6)等研究发现3一(芳氧基)一2一氧一l#8212;l丙基衍生物的小对称氢化作用能够高效合成盐酸普萘洛尔。该反应分四部分完成，每步的产率分别为91％、62％、5I％、98％。得到的盐酸普萘洛尔粗产物光学纯度为90．8％e．e，为了提高光学纯度，在甲醚中进行重结晶，产物产率92％(约100％e．e)，反应所得产物最终产率约为26％。Katerina Lefiheris和Murray Goodman(7)合成了两种结构不同的普萘洛尔．光学纯度在98％e．e以上，该反应的关键是合成(R)一和(S)一甲苯磺酰基一l，2一丙二醇．通过芳香基二醇的环氧化作用转移甲苯磺酰基。Sotaro Miyano(8)等使用选择性异构体N一氧化物的形式合成普萘洛尔，通过改变钛膊石酸、水、催化剂、底物的比例和温度研究对反应的影响。改善后发现使用2：1的钛/配合基做催化剂。以及在反应物温度降低和添加催化剂前，在窒温条件下将氨基酒精、二烃基酒石酸、钛异丙醇盐在CH2CI2环境中混合反应30min，对催化剂效率及产率有显著增加。现以盐酸普萘洛尔为母体，参入其它基团对其进行修饰也引发了国内外很多学者的探讨。欧洲药典5．0版中要求检测盐酸普萘洛尔的有关物质有：3一(1一萘氧基)一1，2一丙二醇(1)、 N，N一双[[2一羟基一3一(1一萘氧基)]丙基]异丙基胺(2) 和双[2一羟基一3一(1一萘氧基)]丙基醚(3)。目前，市 场上购买不到化合物2和3，欧洲药典委员会也不能提供这3种化合物的对照品。而我们中外一些学者却对这些盐酸普萘洛尔的衍生物作了一定的探索。有关物质1，人们以1一萘酚与环氧氯丙烷在碱性条件下缩合得3一(1一萘氧基)一1，2一环氧丙烷(4) ，4在酸性条件下开环得到1 ，总收率58％（9）。而对于有关物质2,3蒋龙（10）等人以两倍摩尔量的中间体4与2一丙胺在不同碱性条件、不同溶剂中直接缩合制备2，但薄层色谱显示产物复杂，无法分离得到。后用盐酸普萘洛尔为原料，用氢氧化钠游离出普萘洛尔后，在DMF中与4直接缩合得到2，收率30％。以烯丙基-2，3-环氧丙基醚为原料，用间氯过氧苯甲酸氧化得到二(2，3-环氧丙基)醚(5)，再与1．萘酚在氢氧化钠水溶液和甲苯的两相体系中，在相转移催化剂氯化苄基三乙铵(TEBA)作用下缩合得到3，收率38％。中外学者也研究不同的萜类对于盐酸普萘洛尔透皮活化能的影响。对于，薄荷醇、薄荷酮、和红没药醇的三类萜加入盐酸普萘洛尔上的研究，根据Pagano（11）等报道，离子穿透皮肤主要通过亲水通道，其穿透亲水磷脂酰胆碱双层需要消耗44.80KJ/mol的能量。Ogisol(12)等通过实验证明盐酸特布林主要通过亲水通道透过大鼠皮肤，且所需的活能仅为23.03KJ/mol。实验中盐酸普萘洛尔从66.60%乙醇水溶液透皮吸收所需活化能为90.06KJ/mol，显著高于通过亲水通道透皮吸收所需要的能量。由此推断，该药透过皮肤并非通过亲水通道，是主要通过角质层中的脂质。Narishetty(13)等发现，萜类能够降低齐多夫定的透皮吸收活化能约50%。萜类对药具有显著促渗作用，但实验结果表明，仅薄荷醇降了盐酸普萘洛尔的透皮吸收活化能。根据Akomeah等的理论，盐酸普萘洛尔的氮原子与萜通过氢键形成复合物后，脂溶性增加，由角质层向表皮扩散及复合物氢键发生断裂时消耗更多的能量。薄荷醇由于对角质层影响较强，与盐酸普萘洛尔形成氢键复合物后其透皮活化能低于对照组，薄荷酮结构中，由于羰基的负电荷高于羟基，形成的氢键复合物发生断裂困难，所需的能量也增加。作为倍半萜，红没药醇具有较高的沸点，因此在相同温度下处于游离态的部分较少，对角质层影响较弱，并且红没药醇自身的脂溶性使复合物形成后脂溶性增加较大，致使通过表皮层时需要消耗更多的能量。现在对于这些的研究已经达到一定的层次，因此盐酸普萘洛尔近年来也越来越多的被用于临床研究，用于治疗各种疾病。（14）

综观文献，盐酸普萘洛尔的合成方法较多．各种路线反应条件、反应时间、价格及反应的收率等各小相同，因此各条路线各有优劣。而且见诸文献的合成路线不是原料成本较高，就是反应条件苛刻。反应步骤繁琐，或者全程收率低等，在工业化生产中存在一定弊端。在综合各类方法的基础上，依据原有工业化普遍采用的生产路线，改善反应过程，设计出一条反应条件要求低、总体收率高、成本便宜、反应过程容易控制、副反应少、光学纯度高的路线，对于工业化大生产具有重要的意义。不仅是母体合成阶段出现各种问题，在添加辅助基团的时候也是如此，不仅要考虑到最终的产品效果有显著提升，而且要环境友好，过程简单，离这个目标还是有一定的距离的。而且此类药物对心血管病疗效显著，在临床上有很广的用处，市场需求也在近年有逐步地提升，而企业的生产能力确未有显著的提高，因此对于盐酸普萘洛尔的研究也是很有必要的。

而我们经综合比较国内外有关盐酸普萘洛尔合成工艺的优缺点,本着环境友好、缩短时间和适合工业化生产等目的,优选了文献报道的合成路线。我们以α-萘酚和环氧氯丙烷为原料,经过醚化、胺化和酸化反应制得了盐酸普萘洛尔。再以盐酸普萘洛尔为母体，将盐酸普萘洛尔与乙酰氯和丙酰氯分别反应，经过酯化提纯，得到盐酸普萘洛尔的衍生物。(15)

(1) 周瑶军，王要军 《盐酸普萘洛尔防治门脉高压即食管静脉曲张破裂出

血》 中华消化病与影像杂志(电子版），2011年12月第1卷第1期， 55-58.