1,3,4-噻二唑的衍生物因其具有良好的杀虫、杀菌、除草、植物生长调节、药物活性等多种功效而倍受关注^[1], 大量应用于合成农用化学品, 医药, 染料等重要中间体。然而, 将其作为抗癌药研究尚未见文献报道。通过研究关于氨肽酶抑制剂和基质金属蛋白酶抑制剂的文献发现, 这类抑制剂, 要具备两个条件, 首先必须具备锌离子螯合基(ZBG), 其次要有疏水性基团^[2]。

以对位取代苯甲酸与氨基硫脲为原料在三氯氧磷的条件下脱水, 合成一系列 5-芳基-2-氨基-1,3,4-噻二唑衍生物。合成的化合物经过 IR、MS 和¹H-NMR 结构表征。这些化合物在体外对氨肽酶N和基质金属蛋白酶显示了良好的抑制活性, 可以作为先导化合物进行结构改造, 为进一步研究蛋白酶抑制剂提供了新的方向。

通过对这些化合物的抑酶实验发现, 噻二唑衍生物对APN 及MMP均有良好的抑制活性, 活性达到微摩尔级, 并且化合物对MMP 的选择性高于APN。为提高其活性, 考虑在后续试验中, 对噻二唑衍生物进一步结构修饰, 在伯氨基上接入一些疏水性的基团并在合适的位置加入锌离子螯合基团, 以期达到提高与酶亲和力和识别能力的作用, 得到活性更好的金属蛋白酶抑制剂, 为抗癌药提供新的骨架结构和研究方向^[3]。

1,3,4-噻二唑类杂环化合物因具有广谱生物活性而倍受关注, 如杀菌、除草、调节植物生长、防治水稻百叶枯病、防治柑桔溃疡及驱虫消炎等^[4]。

3,6-二对乙氧基苯基-1, 2, 4-三唑[3, 4-b] 1, 2, 4-三唑并1, 3, 4-噻二唑作为1, 3, 4-噻二唑的衍生物,可以被植物细胞和微菌孢吸收, 利用该特征可制成杀菌剂, 除草剂。近年来, 其应用领域又扩展到制药行业, 表现出较好的抗凝血、抗肿瘤、抗病毒等特性。本文以2,5-二巯基-1,3,4-噻二唑为原料, 经缩合, 酰化、环化反应, 合成3,6-二对乙氧基苯基-1,2,4-三唑[3,4-b]-1,2,4-三唑并1,3,4-噻二唑, 希望通过生物活性的加合效应, 将其应用于动植物抗病毒活性试验, 期望表现出良好的生物活性^[5]。

以上提到的3,6-二对乙氧基苯基-1,2,4-三唑[3,4-b]-1,2,4-三唑并1,3,4-噻二唑结构图：

R=

以 2,5-二巯基-1,3,4-噻二唑为原料, 与水合肼缩合, 生成2,5-二肼基-1,3,4-噻二唑. 2,5-二肼基-1,3,4-噻二唑与苯甲酰氯反应生成2,5-二酰肼基-1,3,4-噻二唑, 以POCl₃ 为环合剂环合酰肼基-1,3,4-噻二唑, 合成3,6-二取代苯基-二-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物, 合成的新化合物的结构通过元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱和质谱予以证实, 并提出了环化反应机理。

1,3,4-噻二唑衍生物是含S, N杂环的化合物, 可制成杀菌剂、除草剂。 近年来, 其应用领域又扩展到制药行业, 以及用作燃料油添加剂。 尤其在燃料油添加剂方面取得了较大的进展, 通过在敏感的金属表面形成保护膜来减小油品中腐蚀物质对金属表面的腐蚀。 由于1,3,4-噻二唑衍生物具有很好的抗氧化、抗腐蚀和抗磨损性能。而三唑类化合物是目前应用最广泛的铜及其合金的缓蚀剂, 且对已发生腐蚀的铜表面具有一定的保护能力。 故将三唑和噻二唑单元通过反应连接起来, 合成含有两个三唑单元和一个噻二唑单元的有机分子内聚集物, 对于探索缓蚀剂分子组装的规律, 开发新型高效低毒缓蚀剂具有重要作用^[6]。

三唑类化合物具有广谱杀菌和调节植物生长活性的作用。如三唑酮、三唑醇、烯唑醇等对常见真菌病害有很好的防治效果, 并具有增产、抗倒伏和植物生长调节作用, 已成为重要的杀菌剂类型。噻二唑类化合物在有机合成中是一个常见并且十分重要的杂环, 它具有广谱杀菌和细胞分裂素活性, 而两者稠合后的产物3,6-二取代均三唑并噻二唑衍生物也具有多种生物活性和药理活性, 如: 杀菌、除草活性, 舒张血管活性等,因而深入研究该稠合环上取代基的改变, 对于开发这类稠杂环衍生物潜在的生物活性颇具意义。

关于三唑并噻二唑3,6位上引入一些杂环的衍生物的研究已多见文献, 但6位连接芳酰氨基的化合物却很少报道. 鉴于多数酰氨类化合物具有药理活性,而酰氨基易于与有机体形成氢键有可能改善药效, 在3-位接上不同芳基可能产生不同的生物活性。鉴于此,制备了10个新的3-芳基-6-对甲苯甲酰氨基均三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物。利用 3-芳基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-均三唑和对甲苯甲酰异硫氰酸酯在乙腈中反应, 得到一系列3-芳基-6-对甲苯甲酰氨基均三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑, 用¹H NMR, IR, MS 和元素分析确定了其结构, 并对其进行了抗菌活性测试^[7]。