文 献 综 述

生物催化制备(R)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯

1.1 (R)-CHBE的用途

手性醇是一类在手性碳上连有羟基的旋光性化合物，是医药、农药、材料及其他精细化工原料的重要组成部分。4-氯-3-羟基丁酸乙酯(Ethyl-4-chloro-3-hydroxybutanoate,CHBE)为无色透明油状液体，分子166.61，相对密度1.190，沸点93---95℃/5mmHg，是一种重要的有机中间体，分子中有三个多功能基团(-Cl，-OH，-COOH)，可经由氯的置换反应、还原等反应，导入多种药物中间体，其手性单体(R)和(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯均是非常有前景的手性基元物质。R-( )-4-氯-3-羟基丁酸乙酯是合成许多药物化合物的非常重要的手型中间体。它可用以合成L-肉毒碱，大环内酯A，阿伐他汀钙和(R)-γ-氨基-β-羟基丁酸，也能转化为负霉素和2,5-环己二烯合成纤维。

L-肉碱(β-羟基-γ-三甲胺丁酸)又名肉毒碱，是一种具有生物活性的低分子量(161．5 g/mo1)氨基酸，由必需氨基酸L-赖氨酸和L-蛋氨酸衍生而成。其光学异构体D-肉碱没有生物活性，也不能由机体产生。Xu等报道，L-肉碱能够抑制皮下脂肪中葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、苹果酸脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶和脂蛋白酯酶的活性及胸肌中CPT I的活性，因此，肉碱可能通过降低皮下组织脂肪含量进而提高肌肉中脂肪含量。L-肉碱可以促进脂肪酸氧化及脂质代谢，所以其被用来作为减肥药的主要成分。

大内酞亚胺是一类从深海细菌中分离出来的结构不同的二级代谢产物。大内酰亚胺A在抗癌和抗病原体方面的活性具有广谱性，它也被用来控制人类艾滋病毒的复制，而且是单一疱疹I, II的有效抑制剂。由于大内酞亚胺的独特结构和广泛的应用，大内酞亚胺A已经成为一个在合成上具有吸引力的目标分子。

1.2 现有制备(R)-CHBE的方法

目前通过不对称还原4-氯乙酰乙酸乙酯(Ethyl 4-chloroacetoacetate, COBE)获得(R)-CHBE的方法主要有两种。

(1)化学法：以手性催化剂，如2,2'- 二联苯l膦基-1,1'- 联萘钌配合物作为不对称还原催化剂，通过高温高压，达到还原的目的，e.e.值可达到97%。这一方法应用较多，但是缺点也是显而易见的。使用高压的氢，对反应器要求较高，而且所用的催化剂价格昂贵且不易获得，因此成本较高，制约了其发展。

(2)生物化学法：利用微生物或微生物中的酶进行COBE的还原。生物催化因其反应条件温和，立体选择性强，反应速度快，在合成此类手性化合物中有很大的优势。Shimizu等人用同时表达乙醛还原酶和葡萄糖脱氢酶的重组大肠杆菌细胞作为催化剂，使(R) -CHBE的摩尔转化率达到62.5 %，对映体过量e.e.值达到95%。