摘 要

α-羰基酰胺为一种关键的合成中间体，它存在于一系列天然产物的结构中。α-羰基酰胺是一种特殊的酰胺，极具潜力，具有生物和化学功能。酮酰胺结构在天然产品、药品和其他产品中也发挥着很重要的作用。

硫酰氟气体（SO₂F₂）是一种新型的硫氟交换点击化学试剂，以它为原料可以合成多种含有磺酰氟基团的分子，同时，在药物分子、探针等方面的的合成和设计里有着十分重大的应用前景。在主族元素中，高价的氟元素的化学稳定性很高，然而，在特殊的条件下，对高价氟元素进行活化，则可以实现有效的化学键链接及转移，由于这种特定条件下的稳定性与反应性的结合，该类化合物可以在有机合成化学、材料化学、化学生物学和药物化学中发挥着独特的潜在应用。在2014年，sharpless教授第一次提出并成功实现了六价硫氟交换的反应，发现六价硫氟交换的反应成功之处正是利用了六价硫氟键的这种特殊反应活性，硫酰氟气体被称为新一代点击化学，成为当前氟化学研究的新热点。

本文将从以下几个方面来说明硫酰氟气体（SO₂F₂）促进有机重排反应研究在关键有机官能团转化中的应用探索。首先，本文将介绍硫酰氟气体，重排反应以及α羰基酰胺的研究现状，也将介绍此反应的应用前景。其次，本文将给出原料合成，条件筛选以及底物拓展的实验原理，实验步骤以及实验结论。最终，本文将解释此重排反应后产物α-羰基上氧元素的来源，并总结。

本课题利用硫酰氟气体找到了一个新型的反应，不仅大大节省了实验步骤，并且实验操作简单，我们的最后产物α-羰基酰胺在天然药物等许多地方都将拥有很好的应用前景。

关键词：α-羰基酰胺；硫酰氟气体；重排反应；药物中间体

Abstract

The α-ketoamides are important synthetic intermediates, and they exist as structural motifs in a variety of natural products. The α-ketoamides is a kind of special amide, which has great potential and has biological and chemical functions. The α-ketoamides structures also play an important role in natural products, medicines and other products.

Sulfuryl fluoride gas (SO₂F₂) is a new type of sulfur fluoride exchange click chemical reagent, and using it as raw materials can synthesize a variety of molecules containing sulfonyl fluoride group, which is of great importance during the design and the synthesis of drug molecules、probe.High fluoride group has the very high chemical stability, but under certain conditions, its activation can realize highly efficient chemical bonds and links. The combination of the stability of this kind of special and reactivity determines this kind of compounds has a unique potential applications in organic synthetic chemistry, material chemistry and chemical biology and medicinal chemistry.In 2014, professor sharpless first proposed and implemented successfully hexavalent sulfur fluoride exchange reaction, finding that hexavalent sulfur fluoride exchange reaction of successful exploits the hexavalent sulfur fluoride button this special reactivity, and sulfuryl fluoride gas is called a new generation of click chemistry, being a new hot spot in current study of fluorine chemical.

In this paper, I will explain the application of sulfonyl fluoride gas (SO₂F₂) in the transformation of key organic functional groups from the following points.First of all, this paper will introduce thiofluorine gas and rearrangement reaction, and also introduce the application prospect of this reaction.Secondly, this paper will give the experiment principle, experimental procedure and conclusion of raw material synthesis, conditional screening and substrate expansion.Finally, this article explains the source of this rearrangement and summarizes it.

In this study, a novel reaction was found by using sulfuryl fluorine gas, which not only greatly saved the experimental procedure, but also had a very good application prospect.

Key words：α-ketoamides；sulfonyl fluoride gas；rearrangement reaction；

drug intermediate

目录

第1章 绪论 1

1.1引言 1

1.2硫酰氟性质简介 1

1.3有机重排反应研究现状 2

1.4α-苯羰基酰胺研究现状 3

1.5研究目的、内容及意义 8

第2章 原料N-甲基，N-羟基-苯乙酰胺的制备 9

2.1主要实验试剂与仪器 9

2.2实验原理 9

2.3实验步骤 10

2.4实验结果与讨论 11

第3章 N-甲基，N-羟基-苯乙酰胺重排反应的条件筛选 12

3.1主要实验试剂与仪器 12

3.2实验原理 13

3.3实验步骤 14

3.3.1标样b的合成 14

3.3.2反应条件的筛选步骤 15

3.4反应条件的筛选与优化 15

3.4.1标样b的合成 15

3.4.2投料比的筛选 15

3.4.3反应温度的筛选 16

3.4.4反应条件（碱）的筛选 17

3.4.5溶剂的筛选 18

3.5实验结果与讨论 19

第4章 N-甲基，N-羟基-苯乙酰胺重排反应的底物拓展 20

4.1吸电子底物拓展 20

4.1.1实验原理 20

4.1.2实验步骤 20

4.1.3实验结果与讨论 21

4.2给电子底物拓展 22

4.2.1实验原理 22

4.2.2实验步骤 23

4.2.3实验结果与讨论 24

第5章 探究氧的来源 25

第6章 总结 26

参考文献 27

附录 30

致谢 36

第1章 绪论

1.1 引言

α-羰基酰胺为一种关键的合成中间体，它存在于一系列天然产物的结构中。α-羰基酰胺是一种特殊的酰胺，极具潜力，具有生物和化学功能。酮酰胺结构在天然产品、药品和其他产品中也发挥着很重要的作用。主要包括：这些化合物具有独特的结构特征，在选用在酶抑制剂设计方面是首选之一，并且在有机合成和药物合成中，α-羰基酰胺也是非常有前景的前体化合物，因为其具有独特和多样的反应性。然而，α-羰基酰胺的合成一直是一个问题。这引起了化学界广泛的研究兴趣。于是在过去的几十年里出现了一些新的合成的方法，比如：双羰基化，氧醛酰胺化，α-酮酸酰胺化，羰基化偶联，异氰酸酯的羰基化反应等^[19]。

然而，我们意外的发现由硫酰氟气体和N-甲基，N-羟基-苯乙酰胺一起进行反应可以合成α-苯羰基酰胺。硫酰氟气体（SO₂F₂）是一种新型的硫氟交换点击化学试剂，以它为原料可以合成多种含有磺酰氟基团的分子，同时，在药物分子、探针等许多方面的的合成和设计里有着十分重大的应用前景。同时，氧磺酰氟这个基团是一个很好的离去基团，可参与多种重排反应。并且，硫酰氟气体价廉易得，容易购买。在这里，我们对硫酰氟气体（SO₂F₂）促进的有机重排反应研究在关键有机官能团转化中进行应用探索。

1.2 硫酰氟性质简介

硫酰氟，英文名Sulfuryl fluoride，又称氟氧化硫，化学式为SO₂F₂，是一种无机化合物，分子量为102.06，CAS登录号为2699-79-8，熔点为-124.7℃，沸点为-55.4℃，密度为4.172g/L。S-O键间距为140.5 pm，S-F键间距为150.3 pm，O-S-O键角为124°，F-S-F键角为97°^[8]，常温常压下为无色无味的气体。25℃下，在丙酮中溶解度为71g/L，在16.5℃时，甲苯中溶解度为210-220mL/100mL^[9]。S0₂F₂在中性或酸性条件下微溶于水，无水解，可通过真空快速从水溶液中除去。S0₂F₂中S-F键的反应性介于SOF₂和SF₆之间，其在400℃时仍是稳定的，反应活性不太强。硫酰氟气体价廉易得，拥有很好的应用前景。

在主族元素中，高价的氟元素的化学稳定性很高，然而，在特殊的条件下，对高价氟元素进行活化，则可以实现有效的化学键链接及转移，由于这种特定条件下的稳定性与反应性的结合，该类化合物可以在有机合成化学、材料化学、化学生物学和药物化学中发挥着独特的潜在应用。在1980年代，我国已经开始学习制作硫酰氟。在2014年，sharpless教授第一次提出并成功实现了六价硫氟交换的反应，发现六价硫氟交换的反应成功之处正是利用了六价硫氟键的这种特殊反应活性，六价硫氟交换的反应现在在合成化学、材料化学、药物化学、化学生物学尤其是在是蛋白质分子选择性标记和修饰等方面受到广泛关注，并展示了很好的应用前景，被称为新一代点击化学，成为当前氟化学研究的新热点^[4]。

同样，硫酰氟气体（SO₂F₂）作为一种新型的硫氟交换点击化学试剂，在药物分子、探针等的设计和合成中有着十分重大的应用前景。我们可以应用硫酰氟气体进行大量反应，填充药物反应上的空白，这将是一个具有重大意义的事情。

1.3 有机重排反应研究现状

分子重排反应指的是：一定的条件下，有机化合物的分子中的一些原子，基团、碳链等进行了转移之后，转变成了一种新的有机化合物的化学反应。分子重排反应在有机化学里的地位十分关键，不仅在理论上，而且在实际的应用中都会发挥着关键性的作用。通过对基础有机化学的学习后，发现有关氮元素的化学十分丰富，其中也包括许多的重排反应^[3]。如果我们可以了解到有关氮元素重排反应的特点或者找到氮元素重排反应的规律的话，我们就不仅能够增添大家对重排反应的了解与认识，还能使人们进一步认识到含氮化合物的合成，从而能更好的进行有机化学的学习。

关于氮元素的重排反应大致可以分成两种: 一类是氮正离子重排(例如：Beckmann重排)，另一类是氮烯重排( 例如：Curtius重排、Schmidt重排、Lossen重排和Hoffmann重排)。氮元素的重排反应通常有以下几个特点:

1. 氮原子通过能过通过消除反应或者是亲核取代反应的发生，生成了不稳定的氮正离子中间体或者氮烯中间体；
2. 不稳定的氮正离子中间体或者氮烯中间体因为发生了分子内的基团转移，从而重排得到更加稳定的氮原子中间体；
3. 在重排的过程中，原来的手性碳原子构型基本不变。

了解到这几个关键点，我们就能够把触及到氮原子重排反应机理去运用到其他的反应上。

但是，我们研究的这一类重排反应是一个新的课题。所以，如果可以研究成功，则会打开氮原子重排反应的新大门。

1.4 α-苯羰基酰胺研究现状

α-羰基酰胺为一种关键的合成中间体，它存在于一系列天然产物的结构中。传统的α-羰基酰胺是由以下几个方法合成的：（1）羧酸和酰卤化物的酰胺化；（2）酰胺和羟基酰胺的氧化；（3）经过酰胺化之后的α，β二酮腈的氧化；（4）由金属催化的卤代芳烃上的二酮结构；（5）异氰酸酯和芳基氯化物能够进行化学反应从而合成α-羰基酰胺。最近，使用了一系列的方法，用O₂，NIS，TBHP为氧化剂进行氧化。尽管有些合成方法更温和，更方便，但是对α，β羰基酰胺的高效合成仍然具有很高的要求^[17]。α-羰基酰胺是医药、农药、材料等领域不可或缺的中间体，对于后续研究具有重大的意义。

经过查阅相关文献和期刊，对目前国内外学者在合成α-苯羰基酰胺的代表性工作做个简单的介绍：

第一、Lei Wang和Min Wang^[16]在2013年采用CuBr₂作催化剂进行去羰基酰化，与N,N-二取代的甲酰胺反应，得到了N，N-二取代的α-羰基酰胺，产率可以提高至78%。该课题组侧重于C-H功能化形成特定的中间产物，认为羧酸衍生物，作为交叉耦合的反应物，无毒，低成本，结构多样，既有天然的，也有合成的。主要反应式如下图所示：

图1-1

第二、Zhenggen Zha和Zhiyong Wang课题组^[17]在2013年以温和的条件直接用氧气氧化酮，与二取代胺合成了N，N-二取代的α-羰基酰胺。该课题组报告了一种合成α-羰基酰胺的新方法，用氧气作为反应物与苯乙酮和胺进行反应。运用了与电解质有关的方式合成α-羰基酰胺，并且能获得不错的产率，该反应式如下图所示：

图1-2

第三、Kuo Chu Hwang课题组^[18]于2015年利用苯炔和苯胺在催化剂，氧气和蓝光的条件下合成α-羰基酰胺。C-N耦合过程的发展从根本上来说，对于合成生物活性分子和药物是非常重要的。在此，该课题组报告一个高效的绿色合成过程，通过可见光诱发的铜（I）氯催化直接氧化C-N的合成-酮类化合物，可以室温下保存。工业中，可以适应烷基和苯胺的耦合反应危险化学品和恶劣的反应条件。该反应式如下图所示：

图1-3

第四、2016年Jie-Ping Wan课题组^[19]发表了一种可以通过铜催化和氧化剂 (PhI(OAc) ₂ )使碳碳双键断裂的情况，这种碳碳双键断裂的情况将会生成α-羰基酰胺。该课题组运用无处不在的反应物来合成α-羰基酰胺，用烷基和烷烃直接羰基化合成α-羰基酰胺。由于双键在a-酮合成中很少被使用，该课题组成功地将它应用于羰基化。该反应式如下图所示：

图1-4

第五、2017年，Chang Lin和Bo Wang课题组^[20]发现可以运用一种非金属催化剂nBu₄NI来催化反应得到α-羰基酰胺。其中反应物苯乙酮，价格便宜，容易获得，能与铵盐盐酸盐进行反应，环境比较温和的话，该反应可以成功的进行。该反应式如下图所示：

图1-5

第六、早在2009年，Ning Jiao课题组^[22]在JACS上发表了用氧气加铜催化，激活分子，用苯乙炔与取代胺作反应物两者进行反应，可以合成α-羰基酰胺。而氧气被人们视为一种理想的氧化剂，对许多反应来说，十分具有学术意义和工业前景。主要反应式如下图所示：

图1-6

后又在2001年，该课题组^[27]在Angewandte Chemie的封面发表了文章，阐明了在溴化亚铜作催化剂的条件下进行反应合成α-羰基酰胺。发现了氧化偶联这种新颖的机理，找到了一种新的方法来研究α-羰基酰胺的合成，并且可以适用于广泛的底物，十分有效。主要反应式如下图所示：

图1-7