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铜催化一锅法合成苯并恶唑类衍生物的合成研究毕业论文

 2022-04-09 21:48:33  

论文总字数:23602字

摘 要

苯并噁唑及其衍生物因为拥有多个杂原子,所以在许多具有生物活性的天然产物和药类化合物中都可以作为重要的骨架,也正因如此,其合成方法得到了越来越多的科研工作者的关注。本文以邻硝基酚和苄醇为起始原料,利用高效,便宜,易得的铜盐为催化剂来合成苯并噁唑类化合物。

文章对催化体系进行了筛选,最终确定了以10 mol% CuI为催化剂,10 mol%联吡啶为配体,2 ml甲苯为溶剂,120 ℃反应24小时为最佳的反应条件;确定了最优催化条件后,文章又对该催化体系的底物普适性进行了考察,通过对目标产物的结构表征研究,最终发现该催化体系的底物普适性较好。

本文开发了另一种合成苯并噁唑类化合物的新方法,该方法原料便宜、易得、高效、操作简便,避免了额外的氧化剂或还原剂的使用,降低了合成苯并噁唑类化合物的经济成本,很好的达到了环保的要求,极大的提高了工业应用的可行性,因此,它在生物和医药行业中的应用前景将十分广阔。

关键词: 一锅法 苯并噁唑 铜催化

One-Pot Synthesis of Benzoxazole Derivatives

Abstract

Benzoxazole and its derivatives have became the important elementary structures in many natural products and pharmaceutical compounds with biological activity for their hetero atoms in the system, and its synthetic methods have get more attention of researchers. With the O-alcohol and benzyl alcohol as the starting material, using efficient, cheap, readily available copper catalyst to synthesize benzoxazole derivatives.

The catalytic system of this paper have been screen, and final with 10 mol% CuI catalyst, 10 mol% bipyridine ligand, 2ml toluene solvent, 120 ℃, 24 hours for optimum reaction conditions. After the optimal catalytic conditions were determined, the article also examines the substrate universality of the catalytic system, By researching the target structure of the product, we find that the catalytic systems of substrate universality is better.

This paper developed another new method for synthesis of so it applications in biology and medicine industry will be very broad. derivatives, the materials of this method are cheap, readily available, efficient and it is easy to operate. The method avoids the use of extra oxidizing or reducing agent, reduces the economic costs of synthesis of benzoxazole derivatives, achieves the environmental requirements very well and greatly improves the feasibility of industrial applications, so its applications in biology and medicine industry will be very broad.

Key Words: One-pot; Benzoxazole; Copper catalyst

目 录

摘 要 I

Abstract II

第一章 文献综 1

1.1 苯并噁唑及其衍生物的概要 1

1.2 苯并噁唑及其衍生物的合成方法 1

1.2.1 一般的合成方法 1

1.2.2 通过氧化环化的方法合成苯并噁唑类化合物 3

1.2.3 通过交叉偶联的方法合成苯并噁唑类化合物 4

1.2.4 通过微波合成的方法制取苯并噁唑类化合物 6

1.2.5 其它合成方法 7

1.3 课题研究的内容及意义 9

第二章 实验部 11

2.1 仪器与试剂 11

2.1.1 仪器 11

2.1.2 试剂 11

2.2 最佳条件筛选 12

2.2.1 实验操作 12

2.2.2 结果与分析 13

2.3 底物拓展 15

2.3.1 苄醇与各种硝基酚类化合物反应的实验操作过程 15

2.3.2 苄醇与各种邻硝基酚类化合物反应的结果与分析 15

2.3.3 邻硝基酚与不同取代的苄醇反应的实验操作 16

2.3.4 邻硝基酚与不同取代的苄醇反应的结果与讨论 17

2.4 化合物结构表征 18

第三章 总结 22

参考文 23

致 谢 27

第一章 文献综述

1.1 苯并噁唑及其衍生物的概要

苯并噁唑类化合物是一种非常重要的含氮、氧杂环的化合物,这些化合物在许多领域都有着举足轻重的作用,它们可以被当作细胞毒素剂、组织蛋白酶抑制剂、HIV反转录酶抑制剂、雌激素受体拮抗剂、选择性过氧化物酶体增殖物激活受体拮抗剂、抗癌剂、食欲肽一1受体拮抗剂来使用。它们也被人们发现可以用作除草剂和荧光增白剂燃料。苯并噁唑类化合物因为具有良好的杀菌作用和生物活性已被人们广泛的应用于医药、农药、生物化学以及染料等诸多方面并且据可靠报道它们还可以被用作塑料膜的抗静电剂,在集成电路中被用来作为负性感光耐热层间的电热膜。

由于这些化合物对药物制剂具有一定的重要性,所以人们对该类化合物的研究愈来愈深入和广泛,目前有关苯并噁唑及其衍生物的合成和生物活性的报道与日俱增。因为这些年来科技的飞速发展,在有机合成方面其技术也得到了很大的提高,新颖独特的合成方法不断涌现,这些方法可以使用温和适宜的反应条件,简单易得的原料以及更短的反应时间来达到越来越高的收率。因此,苯并恶唑及其衍生物的的应用和发展前景将会变得十分广阔。

1.2 苯并噁唑及其衍生物的合成方法

到目前为止和苯并噁唑类化合物的合成有关的方法并不是很少,它们种类繁多,各不一样,各自都有着自身的独特与新颖之处,接下来就简单的介绍一些有关苯并噁唑类化合物的合成方法。

1.2.1 一般的合成方法

苯并噁唑的传统合成方法主要是将邻氨基苯酚衍生物和羧酸或者醛联合反应来获得的[1](图1-1)。这两种方法有一定的效果,同时也有许多缺陷:(a)许多反应的脱水剂都使用多聚磷酸(PPA),这种方法虽然有效果,但是有一个很大的缺点,那就是在反应的过程中需要用到大量的多聚磷酸,这对反应设备要求比较高而且还会导致反应后处理和产物的纯化更加艰难。(b)这一反应需要硝基苯作为氧化剂,这样会使得苯甲醛在此温度下很容易聚合或分解,这一系列

因素将会导致最终的目标产物的产率不会太高。(c)邻氨基酚衍生物的合成需要进行多步反应,操作起来比较麻烦。人们常用的方法是经过硝化再还原(氢化)两个步骤取代苯酚,硝酸的使用最终必定会造成环境的污染。

图 1-1

1998年,黄筱玲等人采用了一种新的方法:她们将硼酸当作脱水剂,采用在反应后期蒸除溶剂二甲苯的方法以提高反应温度,并且延长了反应时间,期望获得更高的产率。结果也和预料的一样,经过改进后, 产率显著提高(图1-2)。

图 1-2

由于人们对传统合成方法的研究不断深入,国内外很多课题小组也开始针对其缺点进行一定的改进和完善。比如: Shifeng Pan 等人[2]在2002年发出了一则报道:在45℃时,用甲醇作为溶剂先将芳基醛与邻氨基苯酚进行反应生成一定量的西弗碱,接着使用DDQ对其进行氧化生成苯并噁唑类化合物,最后完成分子内亲核加成反应。这种反应的条件比较温和,并且最终获得的产率也令人十分满意(图1-3)。

图 1-3

随后,国外的一个课题小组Masahiko Hayashi[3]也报道了一种能够有效直接的合成2-芳基苯并噁唑衍生物的方法。他们直接利用活性炭将邻氨基苯酚与醛进行反应合成苯并噁唑,这是对传统合成方法的又一巨大的改进(图1-4)。

图 1-4

湘潭大学在2012年发表了一种合成苯并噁唑的新的方法[4]:他们将铁作为催化剂使用氢质子转移策略催化邻硝基苯酚和苄醇反应最终合成2-芳基苯并噁唑且获得了很好的产率。这个方法的特点是在苯并恶唑类化合物的合成过程中所发生的一系列反应历程中都避免了额外的氧化剂和还原剂使用。因此,这种方法可以在极大程度上做到对环境的保护(图 1-5)

图 1-5

1.2.2 通过氧化环化的方法合成苯并噁唑类化合物

分子间的反应虽然不会限制C-H键的活化,但是却很难发生。因此人们将研究方向转到了利用分子内C-H键活化来合成杂环化合物,显然这在杂环化学中是一种很有前景的策略。Buchwald等人[5]曾经据此报道了一种新的合成苯并咪唑衍生物的方法,他们将铜作为催化剂催化N-芳基脒来合成苯并噁唑衍生物。随后,Nagasawa小组用Cu(OTf)2催化非卤原子取代的酰胺在氧气的环境下经过氧化环化反应合成了苯并噁唑类化合物[6]。这种方法由于所采用的原料便宜且环保,再加上操作简单,具有良好的选择性,所以使得它在苯并噁唑类化合物的合成中有了突破性的进展。在2009年,他们又对这种方法作了进一步的报道[7]。最终证明空气可以在不影响反应效率的情况下成功地取代氧气参加反应,且温度不同铜催化C-H键活化以及C-O键的构建的选择性也不同,这种思路很好的为合成7-取代的苯并噁唑类化合物提供了一个新的方向(如图1-6)。

图 1-6

最近,Punniyamurthy小组发表了一种既简单又可供选择性的方法用以合成杂环化合物[8]。在甲苯回流的环境下加入一定量的铜用以催化即可成功的合成苯并噁唑类化合物。该方法的反应机理涉及到非常多的步骤,包括C-H键活化、N-O键的断裂、C-N键和C-O键的形成以及一锅法。让人值得关注的是在这个反应的过程中可以避免额外的酸的加入[9](图1-7)。

图 1-7

1.2.3 通过交叉偶联的方法合成苯并噁唑类化合物

最近这些年,有机合成得到了进一步的发展,人们对于苯并噁唑合成方法的认识水平也得到了进一步的提高。由于邻氨基苯酚的原料合成非常的复杂,人们对于利用分子间的偶联反应合成苯并噁唑衍生物越来越看重。因此,Batey 等人[10]提出了合成苯并噁唑衍生物的两种分子间偶联环化方法。第一种是将铜作为催化剂用以催化初级酰胺和芳基二卤代物间的 C-N 偶联和分子内的 C-O 环化形成苯并噁唑环。这一策略中使用的原料易得且具有良好的区域选择性;第二种方法也是将铜作为催化剂,但是底物不同,它们是经过酰化后的邻卤苯胺和酰氯。其中,作为配体,1,10-菲啰啉相对于DMEDA来说更加的有效,因为它对竞争的酰化作用具有一定的耐受性(图 1-8)。

图 1-8

近年,四川师范大学的一个课题小组也报道了一种通过分子间偶联合成苯并噁唑衍生物的策略[11]。他们一改常用的方法用腈取代酰胺化合物来用作氮的亲核试剂,最终也获得了理想的产率(图 1-9)。

图 1-9

通过这些年的研究,人们发现合成苯并噁唑类化合物其实可以一步做到,只需要通过分子内的偶联环化反应即可。比如, Batey小组报道了一种新的苯并噁唑的合成方法,他利用铜催化邻卤酰苯胺类化合物间的C-O键从而实现偶联环最终合成苯并噁唑[12](图1-10)。这种方法产率很高,所以普遍被人们所使用。邻卤酰苯胺的反应速率是这一反应的限速步骤,所以它起到了非常重要的作用。但是更加重要的是,钯催化体系与合成其他的杂环化合物的环化作用不同,因为它对促进这类环化反应没有效果[13]。再加上铜具有高效、便宜的特性最终使得这一体系在工业上的应用更加的具有可行性。另外,Carsten Bolm小组在2008年也完成了实现这一反应的策略[14]

图 1-10

2007年,San Martin等人[15]也研究出一种可完成这类环化反应的策略。他们利用氯化亚铜在水中催化C-O偶联合成苯并噁唑类化合物。因为该反应的溶剂是水,对环境的影响几乎没有,所以它的应用价值非常之高。由于芳基氯代物的成本比较低且非常的实用,所以它已被人们所广泛的接受(图1-11)。

图 1-11

随后,Punniyamurthy 等人[16] 在不加入配体的情况下成功的使用CuO催化并且合成了苯并恶唑环结构。紧接着 Kantam[17]等人也发现了:即使反应的过程中没有配体的加入,异相的Cu TAP依然可以通过催化分子内环化来达到合成苯并噁唑类化合物的目的,并且这一反应还有一个很大的优点:即催化剂不会轻易地失活且可以不停的重复使用,再加上简单有效的反应条件使得其在合成应用中也十分适用(图1-12)。

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