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摘 要

人类非洲锥虫病 (Human African Trypanosomiasis, HAT)，是一种由布氏锥虫 (Trypanosoma brucei) 引起的、依靠舌蝇传播的人兽共患寄生虫病^[1]。HAT主要流行于非洲地区共威胁着七千万人口的健康。然而目前被批准的4种治疗药物存在毒副作用严重、给药方式困难、难以抵抗持续出现的抗药性等问题；目前正在临床实验阶段的药物也仅有2种。因此，对新型高效安全的HAT治疗药物的开发需求迫在眉睫。

本论文以针对T.brucei进行的高通量筛选 (high-throughput screening, HTS) 发现的一种活性突出的药物骨架——脱氢松香胺为先导化合物，改造变换其氨基和苯环上的取代基，设计出14种药物分子结构。通过查阅文献和小量实验相结合，本课题最终摸索出安全高效的合成路线，成功制备出上述14种药物分子。后续合作方蒙纳士大学将进行生物活性测试，进一步确定活性药效基团并将进行化合物二次结构修饰与合成，直至最终筛选出新型高效地治疗HAT的药物分子。

关键词：人类非洲锥虫病 布氏锥虫 脱氢松香胺 药物化学

Synthesis of Dehydroabietylamine as Novel

Anti-trypanosomiasis Drug Candidates

Abstract

Human African Trypanosomiasis (HAT), caused by Trypanosoma brucei, is a human-to-animal parasitic disease transmitted by tsetse flies^[1]. HAT is primarily prevalent in Africa and threatens the health of 70 million population. To date, the four approved drugs in the market are having several issues that yet to be addressed, including toxic adverse effects, administration difficulties and failure to persist with drug resistance. Furthermore, only two drugs are undergoing clinical trials. Hence, developments of the latest and highly-effective HAT therapeutic drugs are urgently demanded.

In this paper, a highly active drug skeleton, dehydroabietylamine which was discovered by high-throughput screening (HTS) for T. brucei, was used as a lead compound. Different substituents on amino and phenyl ring of the skeleton were introduced and thus fourteen new drug molecular structures were formed. With the information from relevant literature reviews and small-scale experimental studies, safe and efficient synthetic methodologies were identified, and the aforementioned 14 drug molecules were consequently produced. Collaborators (Monash University) will conduct bioassay tests to further identify active pharmacophores and to perform secondary structural modification and synthesis of the compound structure until a new and effective drug molecule for the treatment of HAT is eventually screened.

Keywords: Human African Trypanosomiasis; Trypanosoma Brucei; Dehydroabietylamine; Medicinal Chemistry

目录

摘要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1 人类非洲锥虫病简介 1

1.2 布氏锥虫的分类和生活史 1

1.3 HAT临床症状和诊断信息 3

1.4 FDA批准药物 3

1.5 已进入临床研发的新型HAT治疗药物 4

1.6 结语 5

第二章 研究内容 6

2.1 现有研究基础 6

2.2 主要研究内容 7

第三章 合成路线设计 8

3.1 合成路线设计思路 8

3.2 氨基上取代基的衍生物 (SET A) 合成路线设计 8

3.2.1 衍生物19-25的合成路线设计 8

3.2.2 终产物26-30的合成路线设计 10

3.3 苯环上取代基的化合物 (SET B) 合成路线设计 11

3.3.1 保护基的选择原则： 12

3.3.2 保护基的尝试与选择 12

3.3.3 TFA保护基脱除条件的筛选 13

3.3.4 终产物32的制备方案设计 14

第四章 合成实验部分 15

4.1 实验仪器和试剂 15

4.2 实验步骤 15

4.2.1 起始物脱氢松香胺的纯化 15

4.2.2通用合成路线 15

4.2.3 化合物19的合成 16

4.2.4 化合物20的合成 18

4.2.5 终产物21的合成 21

4.2.6 终产物22的合成 23

4.2.7 终产物23的合成 24

4.2.8 化合物24的合成 26

4.2.9 终产物25的合成 27

4.2.10 终产物26的合成 28

4.2.11 化合物27的合成 29

4.2.12 化合物28的合成 31

4.2.13 终产物30的合成 32

4.2.14 化合物31和32的合成 34

4.3 实验结果讨论与小结 37

第五章 全文总结与展望 38

参考文献 39

致谢 42

第一章 文献综述

1.1 人类非洲锥虫病简介

人类非洲锥虫病 (Human African Trypanosomiasis, HAT)，又称睡眠病(sleeping sickness)，是一种由布氏锥虫 (Trypanosoma brucei) 引起的、依靠舌蝇传播的人兽共患寄生虫病^[1]。如图1-1所示，HAT广泛流行于非洲撒哈拉以南地区，威胁着37个国家，共七千万人口的健康^[2]。若不能有效且及时得到治疗，HAT将是致命的^[3]。据世界卫生组织统计，每年新增的HAT病例达到8000例；在2014年，总致死案例达到20,000例^[4]。

图1-1 HAT致死病例分布

1.2 布氏锥虫的分类和生活史

布氏锥虫是隶属于锥虫属 (Trypanosoma) 的一种寄生原虫，目前共发现三个亚种，布氏布氏锥虫 (T. b. brucei)，布氏冈比亚锥虫 (T. b. gambiense) 以及布氏罗得西亚锥虫 (T. b. rhodesiense)^[5]。其中T. b. brucei只感染非人类脊椎动物，HAT主要由另外两个亚种引^[6]：T. b. gambiense引起的病例 (g-HAT) 占总HAT病例的98%，主要在非洲西部和中部流行，对患者造成慢性感染并伴随可长达几年的潜伏期^[7]；T. b. rhodesiense 引起的HAT (r-HAT) 则主要在非洲东部和南部肆虐，通常会导致急性症状，数月内即可致死^[8]。若不接受有效治疗，上述两种HAT皆可致命^[3]。布氏锥虫以特殊形态寄生于非洲大陆特有的舌蝇体内。

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