摘 要

本文根据注射用盐酸吉西他滨的制备工艺及相关物料的物理化学性质，以及对的工艺流程、设备还有包装工艺的筛选，按照GMP（新版）要求，使得设计具有如下特点：操作合理、技术先进、高经济效益、以及一个达到GMP认证标准的制剂车间。通过本次设计对生产步骤和工艺设计进行优化，巩固和加深对所学知识的理解和运用。

论文主要研究了注射用盐酸吉西他滨的制备工艺，从原料药的合成到精制、灌装等一系列工艺步骤，通过对每一道工艺的详细衡算，进行设备选型，并完成了车间设计。

本文特色在于：各种数据计算清晰明了，在物料衡算，能量衡算上做到每一道工艺都计算到位，管道计算精确。工艺流程较为简单，由原料药合成以及加工剂型两个阶段组成。其中不乏对国内先进技术的运用及相应改进，像在加工剂型阶段中选用了微孔膜过滤技术等。

关键词：盐酸吉西他滨；注射剂；车间设计；制备工艺

Abstract

This paper based on Gemcitabine hydrochloride for Injection and the relevant physical and chemical properties of materials, select the appropriate process, equipment and packaging technology, refer to the latest version of the GMP,refer to the latest version of the GMP,designed to operate on a reasonable, technologically advanced, high economic efficiency, in line with GMP certification preparation workshop.Through this design tooptimize production steps and process design. To consolidate and deepen theunderstanding and application of the knowledge.

The paper studied Gemcitabine hydrochloride for Injection, from Synthesis of APIs, Crystallization, drying, packaging and a series of process steps, through every process of detailed accounting for equipment selection, and complete the plant design.

This paper feature is: all kinds of data calculation clear. In the material balance, energy balance to count so that each process are accreted pipeline calculate the precise.In this design, the production process is simple, which consists of three steps, namely extraction processes, preparation processes and outsourced processes.Designed to make full use of technology in the existing domestic technology, while some process steps to do a more scientific and rational innovation, such as preparation process has selected micro porous membrane filtration technology.

Key Words：Gecitabine hydrochloride; injection; plant design; preparation proce

目录

摘要 I

Abstract II

1绪论 1

1.1设计背景 1

1.2注射用盐酸吉西他滨概述 1

1.2.1物理化学性质 1

1.2.2药理学性质 2

1.2.3 注意事项与不良反应 2

2生产工艺与物料衡算 4

2.1 合成工艺路线总述 4

2.2 路线选定 6

2.3盐酸吉西他滨工业制法 6

2.3.1 缩合反应一 6

2.3.2缩合反应二 7

2.3.3酸化成盐反应一 7

2.3.4 酸化成盐反应二 7

2.3.5 精制 7

2.4注射用盐酸吉西他滨无菌的工艺流程 8

2.5物料衡算 10

2.5.1 概述 10

2.5.2 初步物料恒算 10

2.5.3工艺过程物料衡算 11

2.5.4各反应步骤实际工艺设计投料摩尔比 13

3能量衡算 17

3.1能量衡算原则及基础数据 17

3.1.1能量衡算的目的及意义 17

3.1.2能量衡算的依据及必要条件 17

3.1.3能量衡算基准 17

3.1.4所用原料比热的推算 17

3.1.5某些物质熔解热的估算： 18

3.1.6各物质燃烧热的估算 18

3.1.7某些物质溶解热的估算方法 19

3.1.8假设或经验工艺参数 19

3.2原料药阶段能量衡算 20

3.2.1反应釜1能量衡算 20

3.2.2反应釜2能量衡算 20

3.2.3反应釜3能量衡算 21

3.2.4反应釜4能量衡算 21

4设备选型 22

4.1设备选型原则 22

4.2设备选型计算依据 22

4.3合成反应设备的选型 23

4.3.1 反应釜1的选型 23

4.3.2 反应釜2的选型 23

4.3.3 反应釜3的选型 23

4.3.4 反应釜4的选型 24

4.3.5 干燥器的选型 24

4.3.6 脱色釜的选型 25

4.3.7浓缩釜的选型 25

4.3.8 重结晶釜的选型 25

4.3.9过滤器的选型 25

4.3.10合成主要设备选型汇总表 26

4.4盐酸吉西他滨灌装及外包设备选型 26

4.4.1配液罐的选型 26

4.4.2过滤器设备选型 26

4.4.3输液泵设备的选型 27

4.4.4螺杆分装机 28

4.4.5 灭菌检漏设备的选型 28

4.4.6灯检设备的选型 28

4.4.7贴签机的选型 29

4.4. 8包装机的选型 30

4.4.9工艺主要设备一览表 30

5管道设计 33

5.1概述 33

5.2 管件及管件材质要求 33

5.3 用水管道 34

5.3.1 自来水 34

5.3.2 去离子水管道 34

5.3.3 蒸汽管道 35

6车间布置设计 36

6.1生产区 36

6.2辅助区 36

6.3人流和物流 36

6.4 通风、空调、空气净化 36

6.5 洁净区设计 37

7 节能与环境保护 38

7.1环境保护 38

7.1.1 编制依据 38

7.1.2 主要污染情况 38

7.1.3 三废治理措施 38

7.2消防设计规划 38

7.2.1消防 38

7.2.2 电气消防 39

7.2.3 暖通消防措施 39

7.3 节约能源 39

7.3.1 项目的主要能耗概况 39

7.3.2 主要的节能措施 39

参考文献 41

致谢 42

1绪论

1.1设计背景

注射用盐酸吉西他滨，适应症：局部晚期或已转移的非小细胞肺癌；局部晚期或已转移的胰腺癌；吉西他滨与用紫杉醇联合，适用于治疗经辅助/新辅助化疗后复发，不能切除的、局部复发或转移性乳腺癌。除非临床上有禁忌，否则既往化疗中应使用过蒽环类抗生素。

盐酸吉西他滨( gemcitabine hydrochloride) 作为一种新型的细胞周期特异性抗代谢类抗癌药物，临床用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗，2000年底又被批准用于治疗膀胱癌。盐酸吉西他滨目前已在100多个国家得到广泛临床应用。

国内盐酸吉西他滨市场正处于发展时期，需求量不断增加。随着仿制药企业的不断涌现，注射用盐酸吉西他滨的市场竞争将日趋激烈，而其平均用药价格下降也将成必然之势。但因生产难度大，原料等原因，盐酸吉西他滨价格较为昂贵。本设计旨在选取一个产率较高，原料较为廉价易得的合成新路线，同时在车间设计、设备选取方面进一步优化，以使注射用盐酸吉西他滨的得生产成本可进一步降低，同时推进我国在抗癌药物的发展速度，增加更多拥有自主知识产权的药物，并且也有利于增加我国在抗病毒类药物方面在国际上的竞争能力。

1.2注射用盐酸吉西他滨概述

1.2.1物理化学性质

产品名称：注射用盐酸吉西他滨

其他名称：吉西他滨盐酸盐、盐酸吉西他滨