摘 要

阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease, AD）是一种渐进的神经退行性紊乱疾病，导致认知和行为功能障碍。AD多发于老年人，具有较高的致死率。近年来，大量研究表明，AD的主要病理特征为β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集。Aβ单体聚集首先形成可溶性寡聚体，进而继续聚集形成不溶性的纤维前体和纤维体。Aβ聚集体具有神经毒性，被认为是诱发AD的主要因素之一。越来越多的研究发现Aβ寡聚体的神经毒性是最强的。而且Aβ的寡聚早在临床症状出现前十几甚至几十年就已发生。由此看来，开发Aβ寡聚体和寡聚过程的识别与监控方法对于AD的早期诊断和干预治疗具有重大意义。光因其时空二维可控和无创的独特优势在疾病诊断和治疗领域有着广泛的应用。因此，本论文基于AD的发病机理，设计合成了一类新型的Aβ寡聚体光控探针，通过光调控Aβ寡聚体的特异性识别，为AD的早期诊疗提供了有力支撑。

关键词： 阿尔兹海默症 β-淀粉样蛋白 寡聚 光控探针 多肽

Design and Synthesis of Photocontrolled Probes for β-Amyloid oligomers

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder that leads to cognitive and behavioral dysfunction. AD mostly occurs in the elderly and has a high fatality rate. In recent years, a large number of studies have shown that the main pathological feature of AD is the accumulation of β-amyloid protein (Aβ). The aggregation of A[beta] monomers first forms soluble oligomers, which in turn continue to aggregate to form insoluble fiber precursors and fibrous bodies. Aβ aggregates are neurotoxic and are considered to be one of the major factors inducing AD. More and more studies have found that the neurotoxicity of Aβ oligomers is the strongest. Moreover, the oligomerization of Aβ occurs as early as ten or even decades before the appearance of clinical symptoms. From this point of view, the identification and monitoring methods for the development of Aβ oligomers and oligomerization processes are of great significance for the early diagnosis and intervention treatment of AD. Light has a wide range of applications in the field of disease diagnosis and treatment because of its unique advantages of space-time controllability and non-invasiveness. Therefore, based on the pathogenesis of AD, a new class of Aβoligomer light-control probes was designed and synthesized. By light-modulating the specific recognition of Aβ oligomers, it provides a powerful support for the early diagnosis and treatment of AD.

Key Words: Alzheimer's disease；β-amyloid；Oligomeric；Light control probe；Peptide

目 录

摘要 I

Abstract II

第一章 文献综述 1

1.1阿尔兹海默症 1

1.2阿尔兹海默症的发病机制 1

1.2.1 Aβ级联假说 2

1.2.3 胆碱能损伤假说 3

1.2.4 神经血管学说 3

1.3寡聚Aβ的结构 4

1.4寡聚体的神经毒性 5

1.4.1 造成神经突触的功能障碍 5

1.4.2 造成神经细胞死亡 6

1.5 阿尔兹海默症（AD）的治疗 6

现代医学对AD的认识和相关治疗药物 6

1.5.2 传统医学对阿尔兹海默症的认知与治疗方法 7

1.5.3 中西结合探索对AD的治疗 7

1.6本论文研究思路和主要工作 8

1.6.1 研究目标 8

1.6.2 研究内容 8

第二章 目标化合物的合成 9

2.1 实验药品及仪器 9

2.1.1 实验药品 9

2.1.2 实验设备及仪器 9

2.2 实验方案 10

2.2.1酰卤偶氮苯的合成 10

2.2.2偶氮苯与多肽的交联 11

2.2.3 数据处理 11

第三章 实验结果与分析 12

3.1 酰卤偶氮苯的合成 12

3.2 偶氮苯与多肽的交联 15

第四章 总结与展望 16

4.1 总结 16

4.2 展望 16

参考文献 18

致谢 20

第一章 文献综述

新世纪以来，阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease, AD）因其对老年人健康危害的严重性和治愈的困难性引起了人们的广泛关注。寻求新的方法来提前诊断以至最终治愈AD成为一种迫切的需求。AD是一种破坏性致命的神经疾病，主要是一种老年疾病，随着老龄化的逐年增加，它已成为一个非常严重的问题。AD的发生常常伴随着许多相似的病症，其中最主要的是β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集，其中Aβ寡聚体是具有毒性的，这也是其被认为导致AD的最主要的原因之一。同时在发生的时间上，Aβ的寡聚要早于AD的其他临床症状。由此可以看出，提前识别与检测Aβ寡聚体对AD的早期诊断具有非常重要的意义和极大的价值。在研究AD的过程中，研究者发现光响应的一些优势能为AD的前期诊断提供很大的帮助，例如时空二维可控和无创的两大明显优势，课题拟设计合成一类新型光控探针，利用光控技术的优势来为AD的早期诊断做出探索与贡献。本文通过查阅文献对AD研究进展进行总结评述。

1.1阿尔兹海默症

AD是一种破坏性、致命的神经疾病。造成患者记忆和思维能力逐渐丧失，情绪波动，性格改变和丧失独立性。AD的病理特征是大脑中大量的神经元丢失和突触功能破坏，起始于海马区，海马区是在形成新记忆中起关键作用的皮层区域。AD的发生常伴随着许多临床病症，例如记忆的损失、经常忘记要说的话、手脚不听使唤、不能正常辨认人事物、看东西不清楚等全面性的老年痴呆症状。这些都是AD患病过程中经常出现的。值得注意的是，病理、神经变性的机制的不清楚性，导致在AD的诊断治疗中需要面临很多挑战，首先需要了解的便是β-淀粉样蛋白（Aβ），尤其是纤维前的结构，但Aβ在纤维前的结构很复杂，它是异构的和构象动态的，这使得常规的结构研究变得困难，为早期诊断和治疗增加了很大的难度。

1.2阿尔兹海默症的发病机制

AD 发病机制的假说有很多种，其中比较受认可的机制有Aβ级联假说、Tau 蛋白过度磷酸化假说、胆碱能损伤假说、神经血管学说等。

。

1.2.1 Aβ级联假说

AD发生的主要根源在于淀粉样蛋白前体，一些病理的引发造成其基因的突变，进而引起 Aβ的分泌异常，过多的分泌无法及时处理排除造成沉积，这一原因最终造成了神经细胞的死亡，所以使 Aβ正常分泌，达到抑制 Aβ的沉积的效果是治疗和预防AD的根本方法^［1］Aβ来源于一个大的前体蛋白质,即APP。APP基因位于21号染色体上，其多重表达不仅是唐氏综合征的基础，而且与AD的风险增加有关。AD的一些可遗传形式由APP基因中的常染色体显性突变引起，其诱导Aβ的分泌增加或Aβ（1-42）的更长毒性形式的分泌增加。有资料显示，Aβ导致细胞损伤甚至于死亡的具体机制有（1）引起了细胞内钙的含量的过多，使细胞内的环境造成失衡（2）促进了活性氧自由基的产生，这也就造成了一种后果，氧化损伤。（3）Aβ沉积激发了细胞自身的免疫反应，这些细胞中小胶质细胞和一些星形胶质细胞占据了大多数，细胞自身免疫系统激活后，细胞会主动的释放一些细胞因子，产生细胞毒副作用来治疗自己。