取代芳烃三氟甲基化研究文献综述
2020-07-01 20:49:07
由于氟原子电负性强及原子半径小，含氟化合物具有很多独特的性质。据统计, 目前20%的医药和30%农药中至少含有一个氟原子。 近年来,生物医学研究、治疗和诊断对含氟有机化合物的需求及金属有机化学在含氟有机化合物合成中的广泛应用使有机氟化学学科处于发展的黄金时期。在有机分子中引入强吸电子的三氟甲基基团可极大改变分子的脂溶性、代谢稳定性和生物活性等性能。三氟甲基化的芳烃已经在许多领域变得越来越普遍，从药物，农用化学品到功能材料。1-3然而，含CF3的化合物在自然界中是不存在的，这就解释了开发通用和实用方法将CF3基团引入芳香结构。近年来，科学界对芳烃三氟甲基化方法的研究迅速发展。4-7
1 三氟甲基化反应
1.1 三氟甲基
三氟甲基（CF3）是一个非常有趣的功能组。尽管这种化学物质本质上是缺乏的，但却强烈地影响合成化合物的性质。三氟甲基与其他的烷基基团( 例如甲基) 在电子结构及活性上有很大的不同。三氟甲基的电负性与氯原子的电负性相同，都为3.2。它的分子大小与异丙基相近，分子半径为2.2 Aring;。它可以与过渡金属发生反应，例如与氟原子的消除反应，其他烷基基团则不会发生，因此，它被看作是一种性能特别的功能基团。三氟甲基(CF3)具有强吸电性和亲脂性，且其C-F键十分稳定，将三氟甲基引入到分子结构中能够显著改变化合物的酸性、极性、亲脂性及其化学和生物活性。8，9因此含三氟甲基的化合物已在医药、农药和材料等领域得到广泛应用。如治疗精神抑郁的药物Prozac、治疗关节炎的药物Celebrex 和治疗II 型糖尿病的药物Januvia 等都含有三氟甲基。
1.2 三氟甲基化反应
目前向有机分子引入三氟甲基的反应可分为二大类反应: 亲电三氟甲基化试剂与亲核试剂的反应; 但目前得到广泛应用的是含三氟甲基的亲核试剂与相应的亲电试剂反应: 如芳基卤代物与当场产生的三氟甲基铜(CuCF3 generated in situ)的偶联反应; 经三氟甲基负离子(说明: 三氟甲基负离子不稳定, 易分解. 到目前为止, 游离的三氟甲基负离子没有分离到)对羰基类化合物的亲核加成反应等。
亲电三氟甲基化反应根据三氟甲基化试剂的不同可以分为两类，一类是高价碘与三氟甲基相连而得到的试剂，另一类是三氟甲基与S、O、Se 等形成的鎓盐。
亲核三氟甲基化反应是新型三氟甲基化反应中研究最为广泛的一类反应。现阶段，亲核三氟甲基化试剂已经比较多，这些试剂普遍比亲电三氟甲基化试剂便宜且易于得到。主要有以下一些: 三氟甲基三甲(乙) 基硅烷、三氟碘甲烷、三氟溴甲烷、三氟乙酸、三氟乙酸酯(酐) 、三氟乙酸盐、FSO2CF2CO2Me、ICF2SO2F 等。这类化合物一般在铜或钯等金属的存在下，先形成三氟甲基负离子或者等价物，然后再与卤素取代的芳香化合物或杂环化合物进行取代反应，得到对应的三氟甲基化产物。
2 芳烃的三氟甲基化
长期以来，如何实现温和条件下将三氟甲基引入芳香族分子中一直是化学家们研究的热点。然而，工业上常用的芳烃三氟甲基化常常涉及羧酸或三氯甲基与有毒氟化剂的反应。近几年，过渡金属催化的芳香化合物三氟甲基化发展迅速，底物适用范围不断扩展，新方法和新型三氟甲基化试剂也不断涌现。10，11随后开发的合成方法主要包括芳基卤化物，芳基硼和苯胺与各种三氟甲基化试剂的金属催化交叉偶联。12 该策略提高了反应效率，减轻了整体环境影响。尽管如此，从药品和原料中彻底除去金属催化剂的难度仍然令人担忧。因此，研究人员已经使用芳烃的无金属直接C-H三氟甲基化。13 2009 年, Amii 小组报道了利用邻菲罗啉作为配体, 三氟甲基三乙基硅烷作为三氟甲基化试剂与芳基碘代物在碘化亚铜催化下的三氟甲基化反应。14 2010 年,Buchwald 小组首次报道了钯催化的芳基氯化物的三氟甲基化反应。15 该反应利用TESCF3(三氟甲基三乙基硅烷)作为三氟甲基试剂. 在反应中膦配体选择非常重要,特殊的膦配体的使用促进了还原消除的进行, 从而使三氟甲基化顺利发生。 然而, 高的官能团电负性提高了C#8212;CF3 还原消除的活化势垒, 而其同金属强的结合能力来自于金属d 轨道和σ*C#8212;F 轨道, 使得金属催化通过还原消除的方式形成C#8212;CF3 键变得困难。2010 年，Vicic 等16利用CF3 CO2H和［( NHC) Cu( Ot Bu) ］在THF中反应生成( NHC)Cu-OCOCF3，再加入CF3CO2Na 和氟化铯，在160 ℃的DMA 溶剂中经脱羧将碘代芳烃和溴代芳烃进行三氟甲基化。2010 年, Yu 等报道了首例二价钯催化的官能团导向的芳烃碳氢键活化的三氟甲基化反应。17最近,MacMillan 小组报道了此领域的最新进展, 利用较廉价的三氟甲磺酸氯作为三氟甲基试剂, 在光催化下实现了芳烃和杂环芳烃的三氟甲基自由基反应18，并将这一方法运用于药物分子和合成中, 获得了良好的效果。
