文 献 综 述

摘 要 本文通过用硫醚中间体氧化后再亲核取代合成含氮唑环硫色酮化合物，对实验数据及产物测定数据进行了分析确定，在课题研究过程中对反应条件、反应过程等进行了考察，并确定了实验合成方法的可靠性和稳定性，为今后的相关实验、理论研究以及体外抗真菌活性测试等提供了良好的基础和参考依据。

关键字 硫色酮；合成；硫醚；二硫化碳；二氮唑

1 引言

由于广谱抗生素、免疫抑制剂和各类激素类药物的广泛使用，以及放化疗、器官移植及感染HIV等原因导致人体免疫系统功能下降，从而造成机会真菌感染的增加，致使真菌类疾病的发病率和死亡率不断上升。另外临床治疗中存在的耐药性及抗菌谱窄等问题，也加剧了真菌感染的治疗难度。因此，开发出光谱、高效、低毒的新型抗真菌药物，已是急需解决的科学难题^[1]。

色酮是一种氧杂环化合物，学名苯并-γ-吡喃酮，广泛存在于植物中，因为有些是有色物质，所以叫做色酮，一般可通过天然植物分离和人工合成得到，硫色酮化合物是一类具有独特的骨架结构和广泛存在的生物活性的物质^[2]，可视为天然产物色酮的氧原子被硫替代后产物，相对于色酮，具有和色酮相似的抗真菌、抗炎、抗炎、抗肿瘤、抗病毒、抗过敏等生理活性^[3]，在目前所知的活性研究领域都表现出了相较于色酮更优的生物活性，是抗真菌药物研发的热点之一，目前，硫色酮类化合物只能通过有机合成的方法获得，至今仍未从生物体中发现硫色酮类化合物。近几年，在国内外硫色酮的合成方法一直备受关注，在生命科学中占有十分重要的位置^[4][5]。

2 含氮唑类硫色酮化合物

2.1 硫原子具有增强药物活性的作用

硫醚类化合物一直是人们关注的焦点之一，硫醚类化合物方面的研究对合成硫醚类药物有着很大的帮助。硫与亚甲基有相似的范德华力，相似的键角，C-S键的键长稍长于C-C键，用硫置换碳链中的亚甲基后，有一定的吸电子效应，而且可以使碳链成为更易于曲绕旋转的柔性链，这些硫原子的特征，在药物的合成设计中，对增强药物活性有不可替代的作用^[6]。

常见的硫醚类药物：

雷尼替丁：化学名称 N-[2-[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃甲基】硫代乙基】-N#8217;-甲基】-2-硝基-1,1-亚乙基二胺（N-[2-[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furany methy]thiorthyl]-N#8217;-methyl]-2-nitroethene-1,1-ethenediamine）

雷尼替丁

法莫替丁：化学名称3-[[[2-[（二氨基亚甲基）氨基]-4-噻唑基]甲基]硫代]-N-氨磺酰丙3-[[[2-[(Aminoiminomethyl)amino]-4-thiazolyl]methyl]thio]-N-(aminosulfonyl)

propanimidamide

法莫替丁

2.2 氮唑类化合物

在农用化学品的开发和应用中，研究氮杂环杀菌剂的实践非常活跃，唑类化合物的高效杀菌性在国际农药界备受关注。根据有关文献显示，一些三氮唑类的化合物于因其有杀虫、杀菌和植物调节作用^[7]，而在新农药的研究和开发运用中占有十分重要的地位^[6]。

结构不同的三唑化合物具有不同的生物活性,研究开发新结构类型的三唑类化合物仍然是该类化合物的研究热点^[8]。

三唑类药物是目前抗真菌药的一大主要类别，在20世纪80年代后期，人们研制的三唑类抗真菌药物，如氟康唑、伊曲康唑、赛泊康唑、伏立康唑等等，抗真菌活性高，毒副作用少而成为目前最有希望的抗真菌药物^[6]。

氟康唑：化学名称2-(2,4-二氟苯基)-1,3-双(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇（a.-(2,4-Difluorophenyl)-a-(1H-1,2,4,-triazol-1-ylmethyl)-1H-1,2 ,4-triazole-1-ethanol）

氟康唑

伏立康唑：化学名称(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇;伏力康唑;(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1,2,4-三唑-1-基)丁醇-2 2R,3S-2-(2,4-Difluorophenyl)-3-(5-

fluoropyrimidin-4-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol

伏立康唑

三氮唑类药物显示出越来越广阔的应用前景和发展空间，将受到更多关注。

2.3 含氮唑类硫色酮化合物的合成

异黄酮具有不同的药理活性，在异黄酮引入适当的官能团可产生所需的芳香酶活性。到目前为止开发的非甾体芳香酶抑制剂是具有竞争性的带杂原子团抑制剂。几个杂原子如硫，氧和氮能够与铁原子配位，但这些化合物中的大多数具有含硝基的杂环，例如咪唑，三唑，嘧啶或吡啶。在异黄酮上引入2-(4-吡啶基甲基-)硫基官能团发现在异黄酮的2位引入含氮杂环对于芳香酶抑制是有益的。
探索唑类异黄酮的合成这个系列时，我们可以发现咪唑，三唑，硫咪唑和噻三唑对芳香酶抑制的潜在贡献，以及在色酮2位取代的多样化和他们对结构活性关系的唑类异黄酮芳香酶抑制剂的作用^[9]。

在对色酮的改性研究中发现，色酮母体接入杂环等基团，可使其生理活性范围拓宽,特别是2-位，3-位取代^[10]的色酮类化合物有很强的抗肿瘤、抗菌、抗病毒作用^[11]。

2.4 含氮唑类硫色酮化合物的发展前景

由于细菌病毒药物依赖性引起的疾病逐渐增加，对新药的需求逐渐变大，色酮和硫色酮化合物由于其广泛和重要的生物活性和药理活性而成为有机化学家和药物化学家研究的热点。硫酮和有色酮化合物，无论是天然或合成产品提取物，抑制新的靶标和机理是重要的研究方向之一，基于改性化合物的不同位置，可以达到抗真菌改性的目的。由于萃取的各种限制，新方法和新技术在有机硫酮和有色酮合成的合成中的应用，是这类化合物合成的最近发展趋势。随着计算机辅助分子技术，生物活性筛选技术，分子生物学，基因组学等新技术的发展^[12]，促进了抗真菌药物的研发进展。可以想象，随着技术的发展和深入探索，将会有更高效，低毒，广谱的抗真菌药物的开发出来，造福于人类的利益。

3本课题研究内容

本课题中我们采用二硫化碳关环^[13]后的硫醚中间体氧化，再对氧化产物进行亲核取代，得到目标产物含氮唑类硫色酮化合物^[14][15]。

反应过程

参考文献

[1]肖涛，于广燕.色酮及硫色酮类抗真菌化合物的研究进展，2011,36（7）：481~485

[2]曹玲华,张林,顾军.3-(3-芳基-5-硫酮-1,2,4-三唑-4-基)氨甲酰基色酮类化合物的合成,2002,22(6):1

[3]肖涛，田欣.色酮及硫色酮类化合物的合成进展，2014,36（2）：125~130

[4]Alexandra Gaspar,Maria Joao Matos,Jorge Garrido et al.Chromone:A valid scaffold in medicinal chemistry,2014,114:4960~4992

[5]Rangappa S.Keri,Srinivasa Budagumpi,Ranjith Krishna,R Geetha Balakrishna

.Chromones as a privileged scaffold in drug discovery:Areview,2014:340~374

[6]燕珂.N-(6-取代色酮-3-亚甲亚氨基)-S-(1,3,4-三唑-2-基)硫代乙酰胺的合成,2003:4~13

[7]赵国锋，杨华峥.化学通报，1995，(6)：34~38

[8]于志刚,侯保荣.新型三氮唑类化合物的合成、表征、量化计算及构效关系研究,2006

[9]John C Hackett, Young-Woo Kim, Bin Su and Robert W. Brueggemeier.Synthesis

and characterization of azole isoflavone inhibitors of aromatase,2005:4063~4070

[10]Oludotun A.P.,David,P.C.,Kavin A.,Ronald G,m.Samarendra N.M.,Chieko K. Chem Heterocycl.Compd.(Russ),1998,377(11)：1536

[11]Jae In Lee,Min Jung Kim.A Practical Synthesis of Thioflavones and Heterocyclic Analogues by Intramolecular Rearrangement of S-2-Acetophenyl Benzothioates as a Key Step, 2011, 32(4) :1383

[12]Guangyan Yu.The synthesis of 7-substituted-3-triazolyl thiochromone derivatives,2012:17~26

[13]JE Andersonmckay,AJ Liepa,Aust.Citation J.Chem.1987,40:1179.

[14]Xueyu Qi, Haoyue Xiang, Chunhao Yang.Synthesis of Functionalized Chromeno[2,3-b]pyrrol-4(1H)-ones by Silver-Catalyzed Cascade Reactions of Chromones/Thiochromones and Isocyanoacetates,2015,17:5590~5593

[15]Chase Mabe, Shabree L. Knick, William G. Shuler,Sarah S. Carlisle,Ellyn A. Smith.Preparation of a Select Tautomer of Various Unsymmetrical 1,3,5Pentanetriones, (1Z,4Z)-1-(Aryl)-1,5-dihydroxy-5-phenylpenta-1,4dien-3-ones,

a 4H-1-benzothiopyran-4-one, and a 2#8209;(2oxoyl)quinolin-4(1H)-one Phillip J. 2015, 54,:7207~7211

本课题的具体研究内容和具体研究途径如下：

1）二硫化碳关环后的硫醚中间体氧化，再对氧化产物进行亲核取代，得到目标产物

2）合成条件优化