1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）

文 献 综 述

一、研究背景

胆固醇是临床生化检查的一个重要指标，正常情况下，机体在肝脏中合成和从食物中摄取的胆固醇，将转化为甾体激素或成为细胞膜的组分，并使血液中胆固醇的浓度恒定。当肝脏发生严重病变时，胆固醇浓度会降低。而黄疸性梗阻和肾病综合征患者体内，胆固醇浓度往往会升高。^[1]

血浆中的胆固醇的来源有外源性和内源性两种途径。外源性的主要来源于食物，故可以通过调节食物结构来控制胆固醇的摄入量；内源性的则在肝脏合成，由乙酸经26步生物合成步骤在肝细胞的细胞质完成。

高血脂症又分为原发性及继发性高血脂症。原发性高血脂症是指原因不明的高血脂症，用药用降脂性药物治疗。继发性高血脂症则由肾脏疾病糖尿病等引起。高血脂症容易引起动脉粥样硬化，导致一系列心脑血管疾病，如心绞痛，冠心病，高血压，脑中风等。

二、高血脂症药物及其研究进展

（一)临床应用的传统调血脂药

1.他汀类

羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶催化作用于内源性胆固醇合成的早期，是胆固醇合成的限速酶，抑制HMG-CoA还原酶则减少内源性胆固醇的合成。他汀类药物是HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂，使肝内胆固醇的合成减少。同时，他汀类药物因其本身或其代谢物的结构与HMG-CoA相似，可在胆固醇合成的早期阶段竞争性的抑制HMG-CoA还原酶活性，使甲羟基戊酸形成障碍，阻碍肝脏内源性胆固醇的合成，而有偿性的增加了肝细胞膜上的LDL受体的合成。使血液中大量的LDL被摄取，经LDL受体途径代谢为胆汁酸排出体外，降低LDL水平。另外，其还能抑制VLDL转化成LDL。因此，他汀类药物可明显降低由高胆固醇血症引起的动脉粥样硬化和冠心病的发病率和死亡率。

自1987年第一个他汀类药物洛伐他丁首次上市以来，他汀类药物已发展至好几代。目前临床常用的他汀类药物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。

2.胆汁酸结合树脂

代表药考来烯胺和考来替泊，他们均为碱性离子交换树脂，不溶于水，进入肠道后不被吸收，与胆酸牢固结合阻滞胆酸的肝肠循环和反复利用，减少胆固醇的吸收。该药物可降低TC和LDL-C，apoB也相应降低，但HDL几乎无改变。用药后，药物在肠道中螯合胆酸，阻止其重吸收，促进其排出，解除了胆酸对7α羟化酶的抑制作用，加速胆固醇向胆酸的转化，降低血浆和肝脏中胆固醇的含量。外源性胆固醇吸收减少和内源性胆固醇代谢进入胆酸增加导致了肝细胞表面LDL受体增加或活性增强，从而使血浆中TC和LDL-C水平降低。主要用于治疗以TC和LDL-C升高为主，而且适用于TG水平证不能使用他汀类的高胆固醇血症患者，临床上主要与其他调血脂药联合应用，如与他汀类，可起到协同作用。

本类药品不良反应较多，如异味重、腹胀等，并且长期使用，可能会干扰脂溶性维生素以及一些药物的吸收，故其临床使用不多。2000年上市的盐酸考来维(Colesevelam)具有胃肠道反应(如便秘)较轻，不影响脂溶性维生素的吸收的特点^[6] 。

3.苯氧基烷酸类

胆固醇在体内的合成是以乙酸为起始原料，因而设计合成大量的乙酸衍生物，以寻找可干扰胆固醇合成的降胆固醇药物，结果在苯氧基烷酸衍生物中意外地找到一些能降低三酰甘油的药物，并且也具有一定的降胆固醇作用。苯氧基烷酸类药物为核内受体PPAR-α的激动剂，结合后能诱导脂蛋白酯酶基因的表达，使脂蛋白酯酶增加，促进富含TG的CM及VLDL中TG的水解，从而降低血浆中TG的水平。

如非诺贝特、苯扎贝特或吉非贝齐,主要是降低 TG, 升高 HDL-C, 对要大幅度降低 LDL-C的冠心病高危、极高危患者基本不选用。^[6]

4.烟酸类

烟酸是一种B族维生素，大剂量的烟酸可以通过抑制肝TG的产生和VLDL的分泌而降低TG、LDL-C和LP(a)水平，同时升高HDL-C水平，在治疗剂量下不会引起胰岛素抵抗^[2-5]。

5.胆固醇吸收抑制剂

依折麦布先灵葆雅制药公司研制和开发，是第一个上市的选择性胆固醇吸收抑制剂，可抑制胆固醇在小肠的吸收^[7]。其化学名称为（1- (4-氟苯基）-（3R）-[3-(4-氟苯基）-（3S）-羟丙基］－（4S)-（4-羟苯基）-2-氮杂环丁酮），分子式为C₂₄H₂₁ F₂N0₃，相对分子质量为409.42。依折麦布一种白色晶状粉末, 易溶于乙醇、甲醇和 丙酮, 几乎不溶于水 , 熔点:163℃, 常温下稳定。为口服片剂。其结构式如下图1：

图1 Ezetimibe的结构式

5.1.依泽麦布的作用机制

本品为胆固醇吸收抑制剂,作用于小肠细胞刷状缘,抑制饮食和胆汁中胆固醇的吸收, 从而降低胆固醇自小肠向肝脏的运输^[8,9]。由于减少了胆固醇和相关植物甾醇的吸收,肝脏胆固醇贮存减少,而胆固醇自血液中清除增加,从而使循环胆固醇浓度降低.其独特的作用机制与羟甲基戊二酰辅A(hydroxy-methylglutarylcoenzymeA, HMG-CoA)还原酶抑制剂的作用机制具有互补效应.使用本品后,大约在2周内,可观察到LDL-C峰值降低,然后达到稳态水平^[10-16]。

5.2.依折麦布的临床应用

依折麦布与他汀类药物联合应用的疗效:血浆胆固醇的来源主要有两条途径,一是肝脏和外周组织合成的胆固醇,二是由肠道吸收膳食和胆汁中的胆固醇。他汀类药物和依折麦布联用可以同时抑制两种胆固醇来源, 从而进一步降低血浆胆固醇水平。研究结果表明,在他汀类药物降脂作用的基础上,依折麦布可使LDL-C水平进一步降低 18% ～ 25%。依折麦布与低剂量他汀联合治疗使降脂疗效大大提高,达到高剂量他汀的效果,但无大剂量他汀发生不良反应的风险。因此,对他汀类药物效果不佳或不能耐受的患者,可考虑联合依折麦布进行调脂治疗^[17]。

三、展望

目前有关依折麦布的研究结果表明,这一新型降脂药物,虽然单独使用时降低胆固醇的幅度有限,但当与他汀联合用药时,具有良好的降脂疗效,且安全性好^[18]。如果该药的价格能进行理性调整,在临床应用中应有好的前景。

四、参考文献

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2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案

２．本课题要研究或解决的问题和拟采用的研究手段（途径）：

本课题通过对抗高血脂药的发展历程包括胆固醇吸收抑制剂系列药物的阐述，结合本实验室前期工作基础，运用合理药物设计原理进行结构修饰和改造，识别并抑制npc1l1转运蛋白活性，从而抑制胆固醇吸收。

指导教师意见：