1. 盐酸胍法辛概述及有关物质的制备

盐酸胍法辛 (guanfacine hydrochloride)是一类新型降压药，可直接作用于中枢神经α受体，用于治疗轻中度原发性高血压[1-4]。日前，美国FDA批准了Shire公司开发的盐酸胍法辛缓释片Intuniv，用于治疗6-17岁儿童和青少年注意力缺乏和多动症。Intuniv是迄今在全球范围内获准治疗这一适应证的第一个选择性α2a-肾上腺能受体激动剂[5-6]。化学名为Benzeneacetamide, N-(Aminoiminomethyl)-2,6-dichlloro-, hydrochloride，其结构为:

图为盐酸胍法辛的结构式

盐酸胍法辛的合成路线：

图为盐酸胍法辛的合成路线

1.1. 6-氯-2-氨基甲苯(2)的制备
　　在反应瓶中，加入铁屑200g(3.57mol)、浓盐酸30g加热搅拌回流后，于2h内滴加6-氯-2-硝基甲苯172g(1.0mol)，滴毕，继续搅拌回流15min。反应毕，缓慢加入碳酸钠30g，进行水蒸汽蒸馏，分出油状物，减压蒸馏，收集bp129~130℃/24kPa馏份，得无色油状物(2)120~125g(85~90%)。
1.2. 2,6-二氯甲苯(3)的制备
　　在反应瓶中，加入45~50℃水700ml，盐酸400g，于搅拌下缓慢滴加(2)142g(1.0mol)，使溶液澄明，冷却至0 ~5℃，加入碎冰800g，于搅拌下滴加亚硝酸钠70g (1.0mol)和水140ml的溶液至对淀粉碘化钾呈阴性反应(控制内温不超过5℃，在滴加I过程中，必要时可再加些碎冰以控制内温)，得(2)的氯化重氮物溶液(备用)。
　　在另一反应瓶中，加入硫酸铜125g(0.5mol)，水1.0L，搅拌溶解后，加入锌粉32.5g (0.5mol)，继续搅拌至溶液中不含铜离子时l为止。将所制得铜粉用水洗涤，倾去水洗涤液，加入盐酸水250ml（含浓盐酸20ml），回流15min，过滤，冷水洗涤，得铜粉(备用)。
　　在另一反应瓶中，加入硫酸铜125g(0.5mol)、水300ml，到溶液中不含铜离子为止，过滤，水洗，得碳酸铜(备用)。
　　在另一反应瓶中，加入浓盐酸200g，50~60℃的水250ml，于搅拌下加入氯化钠125g，搅拌溶解后，向此溶液中，加入上述制得的铜粉，于60~80℃搅拌下，缓慢加入上述制得的碳酸铜，冷却至60℃，得浅绿色氯铜酸榕液。于剧烈搅拌下缓慢滴加上步反应制得氯化重氮物溶液(内温应控制在50~60℃)，滴毕，继续保温搅拌0.5h。进行水蒸汽蒸馏，分出馏出液中的黄色油状物，用浓硫酸20ml搅拌5min，分出无色油状物，依次用水，40%氢氧化钠溶液，水洗涤，得粗品(3)。常压蒸馏，收集bp197~199℃馏份，得(3)140g(80%)。
1.3. 2,6-二氯氯苄(4)的制备
　　在反应瓶中，加入2,6-二氯甲苯127g(0.79mol)，三氯化磷0.70g(0.005mol)，反应于130~140℃搅拌下通氯气至反应液比重达l .40为止。水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸馏，收集bp117~119℃/1.45馏份。得无色液体(4)（固化后，mp36~39℃）108g(70%)。
1.4. 2,6-二氯苯乙腈(5)的制备
　　在反应瓶中，加入(4)58.6g(0.11mol)、35%氰化钠水溶液46.2g(0.33mol)、三乙胺0.30g和氯苯l50ml，于95℃搅拌3h。反应毕，分出有机层水洗至pH7，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液回收溶剂后，冷却，析出固体，得粗品(5)。用乙醇重结晶，得(5)50.2g(90%)，mp75~77℃。
1.5. 2,6-二氯苯乙酸甲酯(6)的制备
　　在反应瓶中，加入(5)243g(1.31mol)、无水甲醇500ml和浓硫酸139.5g(2.6mol)，加热回流16h。反应毕，减压回收甲醇，将剩余物加入到冰水1.5L中，用乙醚提取数次，合并有机层，依次用水、10%碳酸钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp151~153℃/2.17kPa馏份，得无色液体(6)197.5g(69%)。

1.6. 盐酸胍法辛(1)的合成
　　在干燥反应瓶中，加入盐酸胍105g(0.11mol)、异丙醇钠9.0g(0.1lmol)和异丙醇200ml，于室温搅拌24h后，过滤除去氯化钠，向滤液中加入(6)21.9g(0.11mol)和无水异丙醇35ml的溶液，于室温搅拌15min后，回收溶剂，冷却，析出固体。向固体中加入异丙醇30ml调成浆状后，用氯化氢的乙醇溶液调至pH1~2，过滤，除去不溶物，滤液浓缩后，加入适量乙醚，析出白色针状结晶，过滤，得粗品(1)。用乙醇-乙醚重结晶得(1)16.8g(60%)，mp215~217℃[7-8]。

2. 高效液相色谱法在药物分析中的应用

高效液相色谱法（Ｈｉｇｈ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，简称ＨＰＬＣ）是２０世纪７０年代迅速发展起来的一种高效、快速、高选择性、高灵敏度的新型分离分析技术，是经典液相色谱的发展。