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体外受精卵母细胞检索系统的创新设计

Kok Kiong Tan, Sunan Huang, Minh Hoang-Tuan Nguyen, Wenyu Liang, and Soon-Chye Ng

摘要：体外受精（IVF）和相关技术可以说是所有细胞培养应用中最具挑战性的。本文介绍了一种新的整合卵母细胞检索溶液的设计，这个设计是在IVF治疗期间卵母细胞进一步进入实验室处理之前。它有利于手术操作，并解决了在转移到患者身体期间卵泡液的温度不准确性。机械设计被实施到医疗标准所符合的平台中。还提出了精确的温度估计和优化方案。在各种操作条件下引入新原型之前和之后的比较显示出性能的显着改善。这产生了在医疗/保健行业的潜在应用。

索引术语-IVF，医疗设备，模型预测控制，滑动模式观察器。

1. 绪论

体外受精（IVF）作为不孕症的主要治疗方法在医学/保健行业中备受关注，其中一主旨在于能够建立妊娠最终生出活的胎儿。为了从女性体内获得初始卵母细胞，医生经常在抽吸卵泡前冲洗滤泡介质，特别是在卵泡数量很少^[1]，[2] 的情况下最小刺激IVF。将回收的卵母细胞转移到实验室进行受精和体外培养。IVF治疗期间的手术操作和实验室处理需要对卵母细胞和胚胎进行开放式操作，这通常涉及暴露的环境条件。虽然这些细胞可以在培养条件微小变化中存活，但它们对温度变化非常敏感。保护环境条件可以减少应激诱导的细胞反应，从而提高IVF手术的成功率^[3]，[4]。

对于实验室细胞处理，研究人员设计了集成的封闭平台，以最大限度地减少环境影响。提出了一种微生物细胞传播装置^[5]，用于在生物医学组件之间转移细胞。一种控制单个细胞培养环境的方法^[6] 没有被介绍。最近，在[7]中报道了一种基于隔离器的人类胚胎系统，以增加IVF的成功机会。

对于外科手术，即卵母细胞取出程序，在[8]，[9]中报道了几种商业溶液，以改善这些基本细胞的生存力。在[8]中，设计由Cook Medical制作; 他们发明了一种带有温度控制开关模块的卵母细胞检索系统。在[9]中提出了另一种设计，其中作者建议使用温暖的注射器，称为Steiner装置，以保持恒定的理想介质温度。这些现有设计具有加热棒，介质和环境之间未建模的相互作用，因此可能降低整体取卵成功率。

在本文中，我们提出了第一个用于IVF卵子检索系统的集成原型。IVF冲洗和抽吸单元的控制组合在一起，由两部分组成：监督控制器和温度优化器。 监控控制器通过可编程逻辑控制（PLC）指导程序流程，以避免不良的人为错误，并记录冲洗和抽吸率。温度优化器在冲洗过程中操作加热器以加热注射器。这种组合设计提供了更方便的操作。

解决由未建模过程和各种条件下的操作引起的中温不准确问题是第二个贡献。模拟冲洗流体，加热棒和空气温度之间的热动力学，并建立观察者以估计注射器内的流体温度。还基于各种操作条件（环境温度和冲洗速度）估计沿传输管的温度下降，以在优化器中进行补偿。从控制方面来看，建议使用模型预测控制（MPC）来代替当前的开关方法。MPC是一种在学术界广泛接受并在许多工业领域实施的先进过程控制[10]-[12]。此外，在监督控制框架中提出了强有力的预测控制^[13]，[14]。它可以更精确地控制介质温度。

以下部分更详细地描述了设计和测试过程。第二部分描述了当前设计的现有问题。然后介绍该特定问题的系统架构和热建模。第四节介绍了状态估计的设计和温度优化器中使用的MPC算法。第V部分提供了测试结果，其中将新性能与旧设计的性能进行了比较。

1. 问题陈述

传统设计涉及IVF过程中更多的人为动作。通过使用两个独立的装置（图1），它给予了不必要的不便并延长了患者的手术时间。因此，优选紧凑的，均匀的设计以使IVF序列自动化。该设计必须允许控制程序流程并避免可能由人为错误引起的不期望的系统状态。

图1.冲洗和抽吸装置的之前版本

当前设计的另一个缺陷是对冲洗流体温度的不准确估计和控制。冲洗程序包括两个步骤：加热和转移。因此，必须将注射器内的流体温度加热到37℃以上，以解决沿传输路径的温度下降。但是，这种温度下降取决于操作条件：空气温度和传输速度。通过在没有流体温度的实时信息的情况下直观地设定加热棒温度（例如38℃），从针出来的流体温度误差可以在设定点37℃下方偏离1℃到2℃。

操作条件的不确定性是导致上述错误的第一个原因。假设流体温度具有与金属加热棒温度相似的动态，因此仅通过简单的方法（开/关）测量和控制所保持的温度。必须做出这种假设，因为在注射器内直接安装温度传感器是不切实际的。实际上，注射器设计使其自身暴露于空气中，并且流体温度模型的动态比金属杆慢得多。此外，沿输送管的温度下降也取决于空气温度。它通常通过提前调节加热棒温度来依靠用户体验来补偿这种偏移。因此，热建模涉及关键因素，例如传输速度和空气温度。

另一方面，由于具有建模延迟的开/关特征，现有控制器具有两个缺点。它通过稳定时间来消除精度，从而在温度输出中产生波纹。加热器磨损问题也会因开/关恒定循环而持续存在。

1. 系统建设与建模

3.1系统建设

构建的IVF平台由标有A，B，C，D和E的五个部分组成，如图2所示。接口A显示用户指定的操作参数和系统状态。步进电机B具有由脉冲信号跟踪的位置和前进速度，推动注射器C并通过双腔针将介质驱动到冲洗管线和患者体内。 在注射器支架上粘附加热垫以控制冲洗介质的温度，同时通过符合工业标准的RTD PT100传感器获得反馈数据^[15]。抽吸泵D可以在用于取卵的可变速度下工作并将蛋转移到试管E，试管E保持在37℃。用户通过两个脚踏板F控制冲洗和抽吸的开始/停止。

图2. IVF集成平台

冲洗部分详见图3.由于步进电机非常精确，因此采用开环控制来控制传输速度。另一方面，温度控制通过附加的加热垫和来自PT100的反馈信号完成。 由于RTD型PT100输出非线性功能

R_T=R₀(1 aT bT c(T-100)T³)

图3（b）中的模拟转换电路设计用于线性化输出。其他I/O设备可以通过D/A通道直接与PLC连接。

图3.（a）注射器支架设计和（b）PT100线性化电路

集成控制设计的体系结构如图4所示。可编程逻辑控制器（PLC）在低层工作，指导IVF卵母细胞检索程序并自动关闭简单的控制环（冲洗率，抽吸率）。 它获取系统数据并将这些信息发送给监督程序。该程序还接收来自用户的输入，并监视当前系统状态。温度控制模块从监控系统收集运行数据，并使用MPC为加热器提供最佳输入。

图4.系统控制设计

3.2温度建模

在本节中，从第一原理研究流体热模型，然后从收集的数据中导出参数。该模型取决于环境温度和冲洗速度，因此有关这些变量的信息非常重要。在图5中，系统分为加热段和转移段。温度传感器I，II，III和IV分别设置在加热棒，注射器内部，露天和传输管末端。

关于目标热系统的假设是为了简化差热方程^[16]，[17]。 基于这个假设，可以跟随对单个物体的热动态的集总分析。

假设3.1：沿加热棒，传输管和注射器内流体内的温度均匀分布。

在每个时刻分析的加热系统动态可以被捕获为

其中T₁，T₂，T_a是加热器，流体和周围温度; R₁，R₂，R_1a，R_2a是物体之间的热阻，u（0le;ule;1）表示加热器输入功率有限（25 W），d是输入延迟。

对于转移部件，考虑从T0 = 0开始穿过长度为L的管的小流体部分f，使得T_f（0）= T₂，T_f（L）= T_end。该部分的内部能量的热损失 在时间t是

这里，对于任何固定的传输速度v和恒定的环境温度T_a，温度损失率eta;lt;1是恒定的。

将物体温度定义为高于环境空气的状态变量，即X_mi = T_i-T_a（i = 1,2），Y_m = T_end-T_a。形成来自（2），（3）的二阶状态空间模型

其中Y_m是转移管末端的受控流体温度，Z_m是加热棒温度，A_m，B_m表示从输入到状态的传递函数，C_m=[0，eta;]表示通过传输管的温度下降比（eta;= Y_m/ X_m2）。 从热流平等，系统是热稳定的。

模型（4）中的参数被识别为时间不变的，以避免（2）对注射器位置的非线性依赖性。执行两个识别步骤以加热和转移部件。在前一部分中，使用了[19]，[20]中调查的预测误差方法^[18]，因为它将为MPC提供良好的状态预测。该模型表示为系统的未来输出的线性预测器Y（k）=theta;^Tpsi;(K)（theta;：参数，psi;：过去的数据）。从传感器I，II和III收集数据。 选择参数theta;使得预测误差具有尽可能小的方差。在后一部分中，通过传感器II和IV记录温度下降比，在不同条件下测量（表I）。

表I不同条件下的温度降比

备注3.1：安装传感器II和IV用于建模目的。在实际应用中，仅使用传感器I和III。

这里构建的热模型是为了便于下一节中的温度估算和控制。

1. 流体温度的估算与控制

正如引言中所提到的，除了创新之外针对IVF设备的设计，本文试图准确估计 并控制冲洗介质的温度。主要的目的是确保卵泡液经过后转移管，在它之前出现温度为37℃ 进入人体。这是为了避免任何温度冲击对毛囊有害。

4.1温度估算

滑动模式观察器（SMO）用于估计当前时间k的状态，随后从该状态k预测未来状态。这些观测者具有吸引人的测量噪声弹性，类似于卡尔曼滤波器^[17][21]。目标是设计一个高增益状态观测器，仅使用来自传感器I的测量Z_m = X_m1的信息来估计状态向量X_m。

选择切换函数。具有增益L=[-l₁ l₂]^T的滑动观察者被表示为

其中是估计误差。

由于是一个离散步骤，所以在有限时间内确保达到。对于沿表面滑动，它需要具有

A_m的a_ij组件在哪里？假设估计误差是有界的。选择

因此条件（7）满足。

接下来，还必须保证e_m2的渐近稳定性。注意沿滑动意味着

现在，从（6）

因此l₂的选择必须符合。

总之，增益L被设计成使得其幅度包含噪声和模型不确定性，以及确保（5）到实际状态的收敛。可以实现附加的低通滤波器（例如，）以避免抖动效应。

4.2稳定MPC

本文描述的具体方法受到[22]的启发。结果表明，无限地约束最优问题可以转化为具有合适终端成本的有限水平后退控制问题。因此，从线性二次调节器（LQR）方法保留稳定性。

在速度形式[23]下增加（4）以包括X_m2的积分

这里,,

假设4.1：控制范围外的控制运动为零，即,其中ige;N。

对于该应用，在每个时间步骤k解决控制序列的开环最优问题是最小化

用P₀得到Riccati方程的正定解和输出误差e=r-y.一阶参考轨迹由下式定义：

备注4.1：在存在输入约束的情况下，参考必须在N个步骤中可行。首先，固定N = N₀以限制计算复杂度。然后选择以满足假设4.1并在所有步骤K最大化输出响应速率。

问题（12）的最优控制序列可以分两步计算，无约束最优控制加主动约束调整^[24]。

1）无约束解决方案：由于A是稳定的，因此定义和前馈项

命题4.1：成本函数J可以在标准二次形式下重写为

在其中

证明：源自定理1，[22]

没有约束的二次问题的解决方案很容易由下个公式确定

2）约束处理：假设中的活动约束的知识不可用。下面给出了在上施加约束（17）的简单方法。

引理4.1（Hildreth QP程序）：对于QP问题（12），最优拉格朗日乘数向量将在单个分量的基础上通过迭代更新收敛(i=1,hellip;dim（））

这里,。最优解的约束补数为

因此，算法计算并验证（12）中的约束。如有必要，Hildreth算法可以跟进以提供约束解。

最后，后退时间范围策略仅应用来自最优解的第一输入命令，因此。<!--

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资料编号：[2262]