1 引言

替普瑞酮又名戊四烯酮(tetraprenylaeetone),香叶基香叶基丙酮(geranylgeranylaeetone),其分子结构式如下所示:

图1-1 替普瑞酮的分子结构式

替普瑞酮是一种萜烯类化合物，其化学名为6,10,14,18- 四甲基-5,9,13,17- 十九碳四烯- 2- 酮，分子式为C₂₃H₃₈O，分子量330.5，为无色或浅黄色透明油状液体，有轻微的特殊味道，可与甲醇、乙醇、丙酮、氯仿及己烷等互溶，几乎不溶于水。

替普瑞酮面世于1984年，是由日本卫材株式会社生产销售的药物产品。作为新型胃黏膜保护剂，替普瑞酮具有独特的理化特性和较好的抗溃疡机制,并且可以促进胃黏膜修复因子高分子糖蛋白的合成，从而提高黏液中磷脂质浓度和黏膜的防御能力^[1-4]；还可以促进内源性前列腺素合成、胃黏液分泌，提高黏膜上皮细胞的增殖和修复能力。其临床上最主要的用途是治疗急、慢性胃炎和胃溃疡^[5]。

由于医学上反式替普瑞酮，即(5Z,9E,13E)- 型替普瑞酮能够对胃溃疡等胃部疾病起到治疗作用，而顺式替普瑞酮，即(5E,9E,13E)- 型替普瑞酮对治疗胃部疾病帮助作用不如反式替普瑞酮^[6]，而在合成替普瑞酮的时候，会生成顺式替普瑞酮以及双顺式杂质和三顺式杂质，并且又由于国家食品药品监督管理局进口物质标准JX20050119中规定双顺式杂质和三顺式杂质总量不超过1%，其他杂质含量不超过1%，所以生产过程中需要对替普瑞酮产品进行分离纯化，而目前涉及对替普瑞酮产品分离纯化的相关研究较少^[6-9]，所以替普瑞酮的分离纯化工艺有很大的研究价值。

2 替普瑞酮合成工艺

方案一：选取橙花叔醇(1)为反应物，经过Carroll重排反应，将其转化制得(5E,9E)-及(5Z,9E)- 法呢基丙酮的混合物(2，3)后，再将(2，3)混合物在-55～-30℃的温度下进行深度冷冻分离，精馏得到90.1%的2 ，剩余的(2，3)混合物经异构化后进一步进行精馏得到2，随后2再经Grignard 反应、Carroll 反应两步在制得中间体香叶基芳樟醇后进一步制得产物全反式替普瑞酮（5）^[10,11]。该方案中所采用的分离方法#8212;#8212;深度冷冻分离的操作条件较为苛刻且比较复杂，因而所得的2 的纯度较低，导致终产品构型复杂，难以纯化。文献^[12]对该方案进行了改进：文献中改用理论塔板数80的Heli- Pack 型填充塔对2和3的混合物进行分馏纯化，改进后的方法中2 的纯度可提高至97％以上。改进后的方案操作较为简单，条件适宜，适合放大生产。

图1-2 替普瑞酮的合成过程（方案一）