利伐沙班，英文名为Rivaroxaban，化学名称为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩羧酰胺，分子式为C₁₉H₁₈ClN₃O₅S，相对分子质量为435.88。利伐沙班含有一个手性中心，为S构型。

利伐沙班是由德国拜耳公司和美国强生公司联合研发的高选择性丝氨酸蛋白酶（FXa）抑制剂，用于预防膝或髋关节置换的手术后静脉血栓栓塞症，有良好的生物利用度及体内活性。该药于2008年首次在加拿大和欧盟上市销售，次年进入中国市场，并于2011年7月正式被FDA批准用于患者膝和髋关节置换手术后静脉血栓栓塞症的预防。

利伐沙班的主要作用机制为通过直接抑制Xa因子，中断凝血瀑布内源性及外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓的形成，从而发挥抗凝血作用。利伐沙班并不抑制凝血酶，也并未证明其对血小板有作业。与传统的抗凝药相比，本品具有选择性高、副作用小、生物利用度好及患者使用后出血风险低等特点，在临床上获得广泛的应用。

由于利伐沙班的高选择性、低副作用、生物利用度好等优点，是目前市场上热销的口服抗凝血药物，拜耳公司在2009财政年度的报告中说，利伐沙班 2009年全球销售额为2400万欧元。2013年，利伐沙班全球市场销售额已达到20亿美元，2014年达到35亿美元，2015年达到46亿美元，2016年突破50亿美元大关，达到55亿美元规模，2017年达到了70亿美元；而利伐沙班的国内市场发展也极为迅猛，2009年，利伐沙班在我国重点城市样本医院的销售额为 274万元人民币，以后逐年大幅增长。2011年国内市场销售额达到4000万元，2012年达到8000万元，2013年已达到亿元规模。据中国药学会22个城市／地区360家样本医院临床采购数据显示，2014年，利伐沙班片在样本医院临床采购额为12725万元。2015年达到16，479．36万元，同比增长29．50％。2016年第一季度利伐沙班片样本医院临床采购额为5，000．60万元，是 2015年的 30．34％。现在全世界血栓性疾病 的死亡率非常高，全球每年死于心脑血管疾病的人数达到1200万余人，接近世界总死亡人数的1／4。中国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万人以上，存活的患者75％致残，其中40％以上为重残。血栓的形成难以监测，复发率很高，致残率很高，脑血栓5年内平均复发率在40％以上，对血栓性疾病来说，预防治疗是非常重要的，所以预计未来利伐沙班还有较大的市场发展空间。

自拜耳公司和强生公司研发出该药以来，其工业化生产规模逐渐扩大，工艺路线也在不断优化，技术及设备水平不断提高，至今已有多种合成方法，本设计的利伐沙班（1）主要是通过两个重要中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（2）和4-{4-[（5S）-5-（氨基甲基）-2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮（3）的合成从而达到目的。

本设计主要根据任务书上利伐沙班的年产量，选择合适的生产工艺，并计算原辅料的需求量和每天的投料量。通过进行物料衡算和能量衡算后，选择合适的设备，严格按照GMP规范设计出合理的厂房布置。本设计成果主要包括工艺流程设计、物料衡算、能量衡算、设备的计算与选型、车间布置设计等。本设计需撰写设计说明书，绘制工艺流程图、主要设备装配图和车间布置图。

2. 研究的基本内容与方案

（1）利伐沙班合成工艺研究

中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮（2）的合成（如图1所示）：

首先以4为起始原料，经一系列反应得到5，5与过量的氯乙酰氯反应后得到6，再经H₂-Pd/C还原硝基得到7，最后在氢氧化钠作用下得到目标中间体2。