法罗培南钠的工艺合成开题报告
2020-04-14 17:23:18
1. 研究目的与意义（文献综述包含参考文献）
法罗培南钠化学名为(5r,6s)-6-[(r)-1-羟乙基]-3-[( r )-2一四氢呋喃]青霉烯-2-羧酸单钠盐(图1)，是一种非典型的β一内酸胺青霉烯药物。该药由日本suntory公司于1997年开发上市，为第一个口服青霉烯类抗生素，其化学结构稳定，在3位上接一个四氢吠喃基团，对需氧和厌氧的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有很强的抗菌活性，对β一内酞胺酶稳定，耐药菌株少，特别对金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎球菌、粪链球菌、流血嗜血菌以及对头饱菌素耐药的弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌等均具有良好的抗菌效果。
图1 法罗培南钠结构式
1.作用机制
2. 研究的基本内容、问题解决措施及方案
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一、 制备路线和详细依据 法罗培南钠是一种新型的广谱抗菌素药物，其合成路线大致可分为如下几种： 方法1：根据文献[1]，以光学活性物质(3R,4R)-3-(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基-4-乙酰氧基-氮杂环丁-2-酮（II）为原料，在氢氧化钠、四氢呋喃、水存在下，与(R)-四氢呋喃-2-硫代羧酸发生酰基取代反应，生成硫代酯（X）；（X）与乙醛酸烯丙酯经苯回流得到羟基酯（XI）；（XI）与氯化亚砜反应得到氯代酯（XII）；（XII）在二甲基吡啶、四氢呋喃存在下与三苯磷反应生成磷叶立德衍生物（XIII），（XIII）在甲苯或二甲苯中回流，经分子内Witting反应得青霉烯（VIII），（VIII）在氟化四丁铵存在下脱去羟基得（IX），（IX）在四（三苯膦）钯、三苯膦和2-乙基己酸钠存在下脱去烯丙基得到(I)。 方法2：根据文献[1]，前面步骤同方法1，中间体（XIII）先脱羟基保护基得（XIV），然后进行环合反应得（IX），后面反应同方法1。 方法3：根据文献[1]，由中间体（XV）与(R)-四氢呋喃-2-甲酰氯反应得中间体（XIII），后面反应同方法1。 方法4：根据文献[2]，以（II）在碱性条件下与(R)-四氢呋喃-2-硫代羧酸反应得（X），（X）与烯丙氧基草酰氯反应得（VI），（VI）与亚磷酸三乙酯反应得（VII），（VII）在二甲苯中回流发生环化反应得（VIII），后面反应同方法1。 方法5：根据文献[3]，以（II）与三苯甲硫醇在碱性条件下进行酰基取代反应得到三苯甲基保护的硫代氮杂环丁酮(III)，然后与硝酸银，(R)-四氢呋喃-2-甲酰氯反应生成（X），后面反应同方法4。 方法6：根据文献[2]，[3]，[4]，[5]，以（II）与三苯甲硫醇在碱性条件下进行酰基取代反应得到三苯甲基保护的硫代氮杂环丁酮(III)，在二异丙基乙基胺存在下与烯丙氧基草酰氯发生缩合反应，得到草酰胺（IV），（IV）不经纯化，直接与硝酸银发生金属有机化反应得金属银硫化物（V），（V）也不经纯化，直接与(R)-四氢呋喃-2-甲酰氯发生置换反应得到（VI），后面反应同方法4。 其中，方法1、方法2和方法4所用关键中间体（X）均是由(R)-四氢呋喃-2-硫代羧酸与（II）反应制得，其中侧链(R)-四氢呋喃-2-硫代羧酸需用(R)-四氢呋喃-2-甲酸与硫化氢气体反应，经减压蒸馏得到，其收率较低，且纯度不高，而且使用了有毒气体硫化氢，对人体和环境有一定危害。（X）也可以用方法5的方法制得，但由于使用的原料N上含有活泼H，很容易与酰氯反应，直接影响产品的纯度。而且方法1和方法2均是由（X）依次与乙醛酸烯丙酯、氯化亚砜、三苯膦反应，在经分子内Witting反应制备（VI），再进行后面的反应制得，方法3也是经磷叶立德中间体制得。 综上所述，方法1、方法2和方法3反应路线较长，收率低，原材料消耗大，成本高；方法4使用了有毒的气体硫化氢；方法5容易引入杂质。经大量全面的文献调研和试验摸索之后，我们认为方法6是合成法罗培南钠的最佳实验方法。该方法具有合成路线较短，各步反应条件温和，许多中间产物无需分离纯化即可用于下一步反应，操作简便，收率较高，所用原材料价格低廉易得，成本较低，对环境污染较小等优点。 二、详细的化学反应及工艺流程图 1. 化学反应式 参考文献： 1、EP0199446, 1986-10-29. (CA 1987, 106: 101960a) 2、J. Med. Chem. 1997, 40, 2126-213 3、沈阳药科大学学报，2001，18（1），20-22 4、中国医药工业杂志，2001，32（8），339-341 5、中国新药杂志，2001年第10卷第5期，350-352 6、US4423055 7、Tetrahedron 1996, 52(34), 11177-11214 |
