1.氮杂环化合物的应用

氮杂环是生物体内组胺、组氨酸产生生物活性和发挥生理作用的重要基团。其中咪唑环是结构中含有2个氮原子的五元芳氮杂环，其中多种非共价键可发生相互作用，如氢键与金属离子配位及π2π相互作用等。以该种特殊结构的咪唑环形成的咪唑类衍生物展示了广泛的生物学活性，例如：抗真菌特性、镇痛活性、抗过敏活性、抗利什曼原虫活性和VEGF接收器Ⅰ，Ⅱ和神经肽Y的拮抗活性。在很多金属催化反应或有机催化反应中，这些咪唑衍生物会以配体出现，所以制备各种取代咪唑的方法在不断发展，如作为人工受体用于分子识别，作为人工酶用于仿生催化，作为药物具有广泛生物活性（组胺受体阻滞剂、质子泵抑制剂、抗病毒、抗癌等）。尤其作为抗癌药物其显示了广阔的应用前景，并且近些年来备受关注。

2. C-H键活化形成芳-芳键的催化及铜（Ⅰ）催化的提出与进展

过渡金属催化C-H键活化区域选择性形成芳-芳键^[1]是一种非常有用的合成方法而吸引众多科学家的兴趣。传统的C-H键活化形成芳-芳键往往用到贵重金属，比如说铑、钌、钯等，但钯等催化反应具有毒性强且价格昂贵等缺点，限制了其在药物合成和工业生产中的应用。近年来，以经济易得且高效环保低毒的铜盐作为催化剂催化形成C-C、C-N成为研究热点^[2]。铜（Ⅰ）催化芳环C-H键与卤代芳烃直接芳基化反应由Daugulis等^[3]首次提出。该思路源于Miura等^[4]关于铜盐影响钯催化芳基化反应选择性的阐述，Daugulis等认为催化选择性的改变是因有机铜盐参与而产生，故以CuI -LiO^tBu-DMF为催化体系催化苯并噁唑与碘苯发生偶联反应，发现该催化体系不仅有效地催化富电子杂环如苯并噁唑、苯并咪唑、三氮唑、噁唑、噻唑、咖啡因与碘苯发生芳基化反应，对于缺电子杂环如吡啶氧化物同样可以选择性地在6位上发生芳基化反应。随后Daugulis等^[5]又以CuI-1,10-phenanthroline-K₃PO₄-DMF/o-xylene为催化体系催化多氟苯与卤代芳烃反应。Miura等^[6]报道以相对温和的催化体系(CuI-PPh₃-Na₂CO₃- DMF/DMSO)催化噁唑、噻唑、咪唑衍生物与碘苯发生芳基化反应，且均选择性地发生在底物2位的C-H上。同年，Ackermann等^[7]亦报道将CuI-LiO^tBu-DMF催化体系运用于1,4-二取代-1,2,3三氮唑与多种碘代芳烃的直接芳基化反应中。接着，Miura等^[8]提出以1,10-phenanthroline为配体，碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠作为反应碱，DMSO作为溶剂，碘化亚铜催化合成具有优良电子传递性和电穴阻碍能力的2,5-二苯基-1,3,4-噁二唑衍生物和2,5-二苯基-1,2,4三氮唑衍生物。同年You等^[9]介绍以CuI-1,10-phenanthroline-K₃PO₄-DMF/二甲苯为催化体系催化咖啡因与溴代芳烃发生芳基化反应，首次实现铜催化未经活化的溴代芳烃与芳杂环发生直接芳基化反应。最近，Dom#237;nguez等^[10]介绍了一种不同于传统的多步合成以及钯催化C-H键芳基化合成唑类环状化合物的简便经济方法。用碘化亚铜催化氮杂环分子内与碘苯发生直接芳基化反应，生成含氮稠环化合物，并合成了一系列的含氮的稠环分子。

亲电性不饱和碳原子与亲核性碳、氮、氧、硫原子经过某些过渡金属的催化可以直接成键，这种交叉偶联反应是现代有机合成中重要反应之一，使得我们能够高效地合成一系列芳基以及烯烃、炔烃化合物，因而其在染料、医药、农药、日用化工品以及高聚物的制备中有着广泛的应用。

多芳基类化合物是广泛存在的一类重要化合物，其不但存在于各类具有生理活性的天然产物和药物中，而且也是生命活动中一类不可缺少的物质^[11]，因此，选择性地构建多芳基化合物一直吸引着化学家们去探索。近四十年来，过渡金属（特别是钯）催化C-N键与C-C键的构建已经得到广泛的运用^[12~15]，但钯催化反应具有毒性强且价格昂贵等缺点，限制了其在药物合成和工业生产中的应用。 所以近年来，以经济易得且高效环保低毒的铜盐作为催化剂催化形成C-N键与C-C键成为研究热点。

3.铜（Ⅰ）催化C-H键的芳基化的反应机理

从机理角度可以将铜（Ⅰ）催化C-H键芳基化反应分成三个步骤：金属化，金属交换反应，芳基铜与卤代芳烃反应^[16]。由Hien-Quang Do 和Olafs Daugulis在2007年提出的大致分成三部分：首先酸性杂环（pKalt;35-37）和金属碱发生金属化反应生成有机金属中间体，接着铜和配体形成的配合物与有机金属发生金属交换反应生成有机铜中间体，最后有机铜中间体与卤代芳烃发生芳基化反应生成C-C偶联产物。

由此可以推断铜催化分子内C-H键与溴代芳烃芳基化反应的机理大致如下：首先咪唑环酸性较强的2位与磷酸钾反应，生成咪唑金属片段；接着与碘化铜和1,10-phenanthroline形成的金属配合物发生金属交换反应生成咪唑铜中间体；最后，咪唑铜中间体与溴代芳烃发生分子内芳基化反应生成一个五元环。

以苯并噻唑为例，首先在叔丁醇锂作用下，芳烃2位C-H键发生去质子化生成噻吩锂盐；随后噻吩锂盐与铜盐发生金属交换反应生成芳基铜中间体^[17]；最后芳基亚铜与卤代芳烃发生交叉偶联反应得到芳基化反应产物。另外一个途径可以将苯并噻吩与叔丁醇亚铜发生金属化反应之后直接生成芳基铜中间体，再与卤代芳烃发生交叉偶联反应得到芳基化产物，这也验证了第一步金属化的存在。值得一提的是，不管底物属于哪一类芳烃，芳环上C-H键酸性强弱决定了反应选择性和反应效率，这也使得铜催化芳基化具有良好的区域选择性。以五氟苯、四氟苯与4-碘甲苯竞争性的反应为例，最终芳基化反应产物比为4:1，这是由于五氟苯的C-H键的酸性较四氟苯的强 。而对机理进一步研究发现， 芳环C-H键的DMSO PKa值必须小于35铜催化芳基化反应才可以发生^[18]。

4.本课题主要内容及意义

本实验将围绕铜（Ⅰ）分子内催化富电子氮杂环与溴苯直接芳基化合成成一系列有用的稠杂环分子。通过铜催化分子内成环的方法合成一系列分子，并且希望通过相关研究探索出一条通过直接芳基化合成氮杂环稠环衍生物的制备方法。